三唑类药物研究新进展_王艳

中国科学:化学2011年第41卷第9期:1429~1456SCIENTIASINICAChimica评述三唑类药物研究新进展王艳,周成合*西南大学化学化工学院,重庆400715*通讯作者,E-mail:[e-mail]谨以本文祝贺西南大学药学院成立五周年收稿日期:2010-11-15;接受日期:2010-12-17doi:10.1360/032010-843摘要三唑类化合物作为药物广泛应用于临床,是目前药物研究开发的重点领域之一.越来越多的高活性、低毒性、不良反应少、多药耐药性小、生物利用率高、药代动力学性质好、药物靶向性强、给药方式多样化、广谱、高疗效的三唑类化合物作为候选药物或药物用于临床医治多种疾病,显示出了三唑类化合物在医药领域的巨大开发价值和潜在的宽广应用.本文结合自己的工作,参考国内外近五年文献系统地综述了三唑类化合物作为药物在整个医药领域的研究与开发近况,包括抗真菌、抗细菌、抗结核、抗癌、抗病毒、抗炎镇痛、抗惊厥等,并展望其发展趋势与前景.希望该评论有助于为高活性低毒性三唑类医药合理设计提供新思路.关键词三唑抗真菌抗细菌抗结核抗癌抗病毒抗炎镇痛抗惊厥1引言三唑类杂环化合物因其在医药、农药、材料、人工受体、超分子识别与仿生模拟等方面具有广泛的潜在应用而成为十分活跃的热点研究领域[1].三唑环中的三个氮原子及其独特的五元芳香氮杂环结构使三唑环易发生多种非共价键相互作用,如氢键、与金属离子配位以及发生疏水作用、π-π堆积、静电作用等,因此三唑环易与生物体内多种酶和受体结合,表现出多种生物活性[1~3].此外,三唑环自身所具有的这种特殊的多氮芳杂环结构也被广泛用于超分子识别研究,通过多种非共价键力发生超分子相互作用产生超分子聚集体,形成超分子药物[4~6],已显示出巨大的发展前景,近来受到特别关注.更为重要的是,三唑环也常作为生物电子等排体,广泛用于替代咪唑、苯并咪唑、噁唑、吡唑、噻唑、酰胺等基团设计开发新型药物,在改善化合物的生物活性方面起重要作用.正因如此,三唑环被广泛用于构筑各种功能分子,尤其在开发其医药应用方面研究广泛,是目前药物研究开发的重点领域之一.作为抗真菌药物,三唑类化合物发挥了特别重要的作用,是临床首选的一类药物.三唑类药物相关工作众多,研究异常活跃,发展十分迅速,是一个充满活力的研究领域,已取得了众多杰出成果,更为重要的是有越来越多的高活性、低毒性、不良反应少、多药耐药性小、药代动力学性质好、生物利用率高、药物靶向性强、给药方式多样化、广谱、高疗效的三唑类化合物作为候选药物或药物用于临床,显示出了三唑类化合物在医药领域的巨大开发价值和潜在的宽广应用.鉴于此,本文结合自己的工作,参考国内外近五年文献系统地综述了三唑类化合物作为药物在整个医药领域的研究与开发近况,包括抗真菌、抗细菌、抗结核、抗癌、抗病毒、抗炎镇痛、抗惊厥等,并展望其发展趋势与前景.希望该评论有助于为高活性低毒性三唑类医药合理设计提供新思路.2抗真菌三唑类化合物作为抗真菌药物是其在医药方面王艳等:三唑类药物研究新进展1430研究昀深入、取得成果昀多的领域之一.三唑类抗真菌药具有疗效显著、毒副作用小等优点,是目前抗真菌药物研发的主流,也是昀活跃的研究领域.迄今已有众多三唑类抗真菌药应用于临床,在真菌感染的治疗中起着重要作用.但随着传统的三唑类抗真菌药的大量使用,耐药菌株频发严重,导致真菌感染死亡率日趋增加,给人类健康带来了严重威胁.因此,迫切需要开发新的高效抗真菌药物.近几年来,新的三唑类抗真菌药物的研究和开发,主要包括两个方面:一是对现有唑类抗真菌药物进行结构修饰和改造,目的是保留现有抗真菌药物的优势,有针对性地对其不足之处进行改善,开发出更好的抗真菌新药;二是开发新型结构的三唑类化合物,包括三唑与其他药效团结合、全新结构三唑化合物及超分子药物的研究,期望发现新的先导化合物,为抗真菌药物的研究与开发开辟新道路,以利于解决日趋严重的耐药性问题.2.1对现有唑类抗真菌药物的修饰和改造唑类化合物如三唑类、咪唑类、苯并咪唑类等具有广泛的生物活性[1~3,7~10],在临床发挥了重要作用,如咪唑类药物咪康唑(Miconazole)、克霉唑(Clotrimazole)、益康唑(Econazole)、酮康唑(Ketoconazole)等和三唑类药物如氟康唑(Fluconazole)、伊曲康唑(Itraconazole)、伏立康唑(Voriconazole)以及泊沙康唑(Posaconazole)等都是临床广泛使用的一类合成抗真菌药.尽管唑类药物在临床有着不可替代的作用,但该类药物暴露出越来越多的不足,如抗菌谱窄、耐药性、毒副作用、使用剂型单一、药物相互作用等,开发新型的广谱、高效、低毒、给药方式多样化的抗真菌药物一直是该领域研究的重要课题,有效的方法之一是对现有的抗真菌药物进行结构修饰与改造,其中对氟康唑的修饰和改造是研究的热点.2.1.1对氟康唑的修饰和改造氟康唑是第一个被世界卫生组织指定的治疗全身性真菌感染的首选三唑类药物,是抗真菌领域的一线药物.氟康唑抗菌能力强,肝毒性小,具有口服吸收好、生物利用度高、组织分布广等良好的药代动力学特性.但氟康唑在临床上的广泛使用,其耐药菌株不断出现,且对临床上非白色念珠菌如曲霉菌的治疗效果不明显、抗菌谱窄,加之氟康唑水溶性较差,给药方式受限,因此对氟康唑的进一步研究备受重视.已开发了较多具有良好抗真菌活性的氟康唑类似物,如雷夫康唑(Ravuconazole)、阿巴康唑(Albaconazole)以及艾莎康唑(Isavuconazole)等[11,12].纵观近些年来对氟康唑的研究,主要集中在以下三方面:一是氟康唑前药研究,提高生物利用度,进一步提高疗效;二是保留氟康唑的一个三唑环和醇羟基,对另一侧链进行改造,期望得到能高效地与真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶活性位点结合的衍生物;三是设计合成分子基本骨架与氟康唑类似的化合物,期望开发比氟康唑更有优势的新结构抗真菌药物.2.1.1.1氟康唑前药研究氟康唑前药是近些年来研究较为关注的课题之一,主要包括两个方面:(1)将氟康唑醇羟基酯化制备酯类前药,目的在于增加药物的化学稳定性,延长作用时间;改善药物的相溶性,增强吸收,提高生物利用度;降低细胞毒性,提高其安全性.对氟康唑的醇羟基进行酯化修饰得到的前药膦氟康唑(1a,Fosfluconazole)已经于2003年上市.膦氟康唑的成功大大推动了氟康唑酯类前药的深入研发.不仅对磷酸酯类前药进行了广泛探索,也对羧酸酯类进行了大量的研究.在氟康唑的羟基引入脂肪链、芳基或糖等基团可改善氟康唑酯类化合物的脂水分配系数,比氟康唑有更好的亲油性和渗透性.磷酸酯类化合物1b对白色念珠菌和1c对黑曲霉菌ATCC16404的抗真菌活性分别是氟康唑的36倍和3倍,而羧酸酯衍生物1d抗白色念珠菌ATCC14055的能力为氟康唑的4倍,对黑曲霉菌的抑制活性也强于氟康唑.该研究结果表明氟康唑酯类化合物为体表抗真菌药提供了希望.(2)利用氟康唑中三唑环N原子形成季铵盐类化合物,改善其水溶性,提高生物利用度,从而提高其疗效.葡萄糖含有多个羟基,具有大的水溶性,常被广泛用于前药研究,改善药物的水溶性.将天然的葡萄糖引入氟康唑的结构中设计合成了一系列糖氟康唑2,由于双氮的季铵化和糖的多羟基存在很大程度地增加了此类化合物的水溶性,给药方式有望更灵活.此外由于糖的多羟基特性,易形成氢键,使目标分子中国科学:化学2011年第41卷第9期1431与靶点更能有效结合,抗真菌活性增强[13].研究发现,将唑环氮原子季铵化得到的唑鎓类化合物具有更强的抗真菌活性[14].电正性唑鎓环的引入,有利于发挥静电相互作用,增强分子的水溶性,可有效提高其抗微生物活性.我们进一步用多种烷基、芳烷基对氟康唑的三唑环季铵化,得到的一系列氟康唑鎓化合物3[15]抗真菌活性普遍较好.三唑环上萘酰亚胺修饰的氟康唑鎓3a表现强的抗真菌能力,中间碳链为3个碳原子时抗真菌效果昀好,活性强于氟康唑.这类氟康唑鎓化合物具有进一步研究开发的价值.2.1.1.2含三唑醇结构的氟康唑类似物研究表明,氟康唑分子中的三唑环、二氟苯基以及醇羟基是氟康唑发挥抗真菌效力的重要药效结构片段,而侧链可以与靶酶活性位点通过疏水相互作用、氢键、π-π相互作用和范德华力等增强药物与靶酶活性位点的结合能力,进一步提高化合物的抗真菌活性[16,17].因此,通过改变侧链可改善抗真菌潜力.侧链含苯环时,目标化合物与氨基酸残基结合能力较强,芳环上取代基为吸电子基团有利于抗真菌能力提高,具有这类N-烷基侧链的分子抗真菌活性较好.氨基上的取代基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、环丙基等短链烷基时可与靶酶的疏水部位发生有效的非共价键相互作用,增强分子与靶点的结合能力,从而提高化合物抗真菌活性.化合物4a呈现广谱的抗真菌作用,对念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌属等多种真菌的抑制效果强于氟康唑、酮康唑和特比萘芬(Terbinafine),尤其是对石膏样小孢子菌(Microsporumgypseum)、紫色毛癣菌(Trichophytonviolaceum)、羊毛状小孢子菌(Microsporumlanosum)、须疮癣菌(Trichophytonmentagrophytes)、絮状表皮癣菌(Epidermophytonfloccosum)等多种皮肤真菌的MIC80值小于0.0625μg/mL[18],有望在治疗皮肤性真菌感染病方面发挥重要作用,目前正在进行长期毒性等研究[19].化合物4b~d对白色念珠菌、新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)等多种真菌的体外抑制作用也强于氟康唑等临床药物,MIC80值在0.0039~16μg/mL之间,尤其是抗白色念珠菌的活性是氟康唑的128倍(MIC=0.0039μg/mL)[16].改变连接基R2为长链烷基,随着分子柔性的增加,抗真菌能力增强,化合物4e抗白色念珠菌的MIC值小于氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑[20].此外,苯环上的取代基R3是硝基、氰基、三氟甲基等吸电子基时,可与CYP51靶酶氨基酸残基S378发生氢键作用,增强其抗真菌活性.化合物4f对白色念珠菌CA98001的MIC80值为0.00037μg/mL,抗真菌效果好于氟康唑和伊曲康唑[21].将苯环用吡啶、哌啶等杂环取代,抗真菌活性减弱[22].哌嗪环是药物化学研究中常用的一类氮杂环,在药物分子中引入哌嗪环可有效调节化合物的理化性质,改善药物的药代动力学性质[23~25],很多含哌嗪环的化合物表现出了强的抗真菌活性[26].侧链氨基用哌嗪环修饰的一系列衍生物显示良好的抗真菌作用,如化合物5表现出宽的抗真菌谱,对白色念珠菌ATCC76615、新型隐球菌ATCC32609、热带念珠菌(Candidatropicalis)、近平滑念珠菌(Candida王艳等:三唑类药物研究新进展1432parapsilosis)、红色毛癣菌(Trichophytonrubrum)、羊毛状小孢子菌、紧密着色真菌(Fonsecaeacompacta)以及烟曲霉菌(Aspergillusfumigatus)等8种真菌的抑制能力与伊曲康唑相当[27],这类含哌嗪环的氟康唑类似物值得进一步研究.近些年来,随着“点击化学”的引入使得1,2,3-三唑类化合物的研究日益活跃.在目标分子中引入1,2,3-三唑环常常能够改善原有药物分子的溶解性、药效学和药代动力学性质,且可通过形成氢键、偶极和偶极、π-π堆积相互作用提高化合物的作用效果与作用的专属性[28,29].用1,2,3-三唑环替代氟康唑中的一个1,2,4-三唑环得到的衍生物显示出巨大的开发潜力.化合物6a~d及其类似物能良好地抑制白色念珠菌SC5314和Y0109、乳酒念珠菌(Candidakefyr)等真菌的生长.大部分化合物对白色念珠菌SC5314和Y0109的活性优于氟康唑、伏立