滤泡性淋巴瘤一线治疗新策略

滤泡性淋巴瘤•典型免疫表型：CD10+,CD23±,CD20+,CD43-,CD5-,周期素D1-•分子遗传学检测:抗原受体;bcl-2重排•细胞遗传学/FISH检测:t(14:18)惰性淋巴瘤患者的生存:斯坦福经验,1960–1996AdaptedfromHorning.SeminOncol.1993;20(suppl5):75.患者(%)年1987-19961976-19861960-1975100604020080051015202530化疗治疗滤泡性淋巴瘤•无论怎样改变化疗方案，均不能改善滤泡性淋巴瘤患者的总生存,原因：–滤泡性淋巴瘤骨髓受累较多，化疗不能彻底清除骨髓中肿瘤细胞–化疗不能使bcl-2/IgH+细胞转阴，即不能获得分子学缓解•80-90年代，滤泡性淋巴瘤的治疗策略：观望等待(watch&wait)，直至疾病进展免疫化疗治疗滤泡性淋巴瘤•是否可以提高临床疗效？#缓解率,尤其是完全缓解率#无进展生存/无事件生存,总生存•是否可以获得分子学缓解？•是否有治愈的可能?2007版NCCN推荐的FL治疗策略•一线治疗–环磷酰胺–CHOP+利妥昔单抗–CVP+利妥昔单抗–F/FND+利妥昔单抗•利妥昔单抗维持治疗2005ASH会议首次发表免疫化疗可以显著延长初治FL患者的总生存•M39021研究:R-CVPvs.CVP•GLSG(德国低度淋巴瘤研究组)2000研究:R-CHOPvs.CHOP•M39023研究R-MCPvs.MCPM39021研究:CVP±利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:研究设计321位滤泡性NHL(IWFB,C,D)III–IV期平均53岁未接受过治疗可测量病灶组织学回顾随机CVPx4周期(每3周)利妥昔单抗+CVPx4周期(每3周)再分期CVPx4周期(每3周)利妥昔单抗+CVPx4周期(每3周)SD,PD退出CR,PR利妥昔单抗375mg/m2i.v.day1环磷酰胺750mg/m2i.v.day1长春新碱1.4mg/m2i.v.day1强的松40mg/m2p.o.days1–5MarcusR,etal.Blood2005;105:1417MarcusR,etal.Blood2005;105:1417CVP±利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:患者分析CVP(n=158)R-CVP(n=162)平均年龄5352III–IV期(%)9999滤泡性(%)1/2度89903度89LDH升高(%)2626B症状(%)3240巨大包块(%)4639结外病灶1(%)1717IPI1(%)5452骨髓受累(%)6464缓解率CVP,%(n=159)R-CVP,%(n=162)pvalueCR830–CRu311–(CR/CRu)1041p0.0001PR4740–OR(CR+CRu+PR)5781p0.0001CVP±利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:缓解率Solal-Celigny,etal.Blood2005;106:Abs.350probabilityR-CVP:中位27月CVP:中位6.6月p0.00011.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1006121824303642485460月CVP±利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:治疗失败时间(TTF）(随访42月)Solal-Celigny,etal.Blood2005;106:Abs.350延长20月probability1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1006121824303642485460月CVP±利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:总生存率(OS)(随访42月)Solal-Celigny,etal.Blood2005;106:Abs.350p=0.03CVP:71％R-CVP:83％CVP±利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:安全性MarcusR,etal.Blood2003;102:28a(Abs.t87)发生例数(%)CVP(n=158)利妥昔单抗＋CVP(n=162)血红蛋白减少3(1.9)1(0.6)粒细胞减少23(14.5)39(24.0)血小板减少02(1.2)白细胞减少14(8.8)19(12.0)感染7(4.4)7(4.3)CVP±利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:小结显著提高缓解率显示生存益处美罗华+CVP方案毒性低,且出现的时间短MarcusR,etal.Blood2005;105:1417Solal-Celigny,etal.Blood2005;106:Abs.350R-CVPCVPP值ORR81％57％0.0001CR41％10％0.0001中位无失败生存时间27月6.8月p0.0001中位总生存时间34月15月=0.03随机4-6xCHOP4-6x利妥昔单抗+CHOPCR,PRCR,PR随机干细胞移植2xCHOP(+美罗华)+标准干扰素维持治疗2xCHOP(+美罗华)+强化干扰素维持治疗2xCHOP(+美罗华)+标准干扰素维持治疗60岁60岁GLSG2000研究:CHOP±利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:研究设计HiddemannW,etal.Blood2005;106:Abs.3725-32CHOP±利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:缓解率HiddemannW,etal.Blood2005;106:Abs.3725-32CHOP(n=272)(%)R-CHOP(n=284)(%)pvalueCR完全缓解1720PR部分缓解7477MR微小缓解31SD疾病稳定21PD疾病进展31OR总缓解91970.005R-CHOP:中位-未达到CHOP:中位-29月p0.0001CHOP±利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:治疗失败时间(TTF）(随访2年)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10Probability0123年HiddemannW,etal.Blood2005;106:Abs.3725-32CHOP±利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:生存率(OS)(随访2年)1.00.80.60.40.2年R-CHOP(272/285):95%CHOP(249/272):90%012345p=0.016HiddemannW,etal.Blood2005;106:3725–32Probability随机化CHOPMCPGLSG1996研究GLSG2000研究381148272284初治FL患者数GLSG两个连续研究的比较随机化6-8CHOP6-8CHOP+利妥昔单抗HiddemannW,etal.ASH2006;Abstract483初治FL患者数CR+PR%MR+SD%MCP148845CHOP381897CHOP272916R-CHOP284963GLSG19962000缓解率对比GLSG两个连续研究的比较HiddemannW,etal.ASH2006;Abstract483治疗无失败时间对比GLSG两个连续研究的比较HiddemannW,etal.ASH2006;Abstract483总生存时间对比GLSG两个连续研究的比较HiddemannW,etal.ASH2006;Abstract483CHOP±利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:小结HiddemannW,etal.Blood2005;106:Abs.3725-32R-CHOPCHOPP值ORR96％90％0.005CR20％17％中位无失败生存时间未达到29月p0.00012年总生存率95%90%=0.016利妥昔单抗＋CHOP获得显著生存优势德国的低度淋巴瘤研究组(GLSG)推荐利妥昔单抗＋CHOP是一线治疗FL的首选方案利妥昔单抗375mg/m2IVd1米托蒽醌8mg/m²IVd1+2氮芥3x3mg/m²POd1–5强的松25mg/m²POd1–5•晚期FL,IC和MCL•18–75岁•初治患者随机MCPx6周期(每4周1次)利妥昔单抗+MCPx6周期(每4周1次)再分期MCPx2周期(每4周1次)利妥昔单抗+MCPx2周期(每4周1次)SD,PD退出CR,PRFL予以干扰素维持治疗M39023研究MCP±利妥昔单抗治疗初治滤泡性/套细胞淋巴瘤:研究设计HeroldM,etal.AnnOncol2005;16(Suppl.5):V51-21(Abs.60)MCP±利妥昔单抗治疗初治滤泡性/套细胞淋巴瘤:患者分析R-MCP(181)MCP(177)平均年龄60(33–78)57(31–76)滤泡淋巴瘤105例96例套细胞淋巴瘤44例46例其他亚型31例32例III/IV期100％97％HeroldM,etal.AnnOncol2005;16(Suppl.5):V51-21(Abs.60)MCP±利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:缓解率R-MCPMCPp值FL患者n=105n=96ORR(%)92.4750.0001CR(%)49.5250.0001HeroldM,etal.AnnOncol2005;16(Suppl.5):V51-21(Abs.60)MCP±利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:无进展生存率(PFS)(随访48月）1.00.750.50.2500102030405060(月)R-MCP3年77.4%MCP3年44%R-MCP:中位PFS未达到MCP:中位PFS29月p0.0001probabilityHeroldM,etal.AnnOncol2005;16(Suppl.5):V51-21(Abs.60)R-MCP4年71%MCP4年40%MCP±利妥昔单抗治疗初治滤泡性淋巴瘤:总生存率(OS)(随访37月）1.00.750.50.2500102030405060(月)R-MCP:中位生存未达到MCP:中位生存未达到P=0.014R-MCP3年88%MCP3年74%probabilityHeroldM,etal.AnnOncol2005;16(Suppl.5):V51-21(Abs.60)R-MCP3年87%MCP3年74%MCP±美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:小结M39023(利妥昔单抗+MCP)试验再度证实了利妥昔单抗+化疗一线治疗滤泡性淋巴瘤的研究结果M39021-利妥昔单抗+CVP,MarcusetalGLSG2000–利妥昔单抗+CHOP,Hiddemannetal利妥昔单抗+MCP作为滤泡性淋巴瘤的一线标准方案可使老年患者更加受益(以米托恩醌替代阿霉素)HeroldM,etal.AnnOncol2005;16(Suppl.5):V51-21(Abs.60)研究方案随访时间中位TTFOSR-CVPvsCVP42月27月:6.6月(p0.0001)(预估3年)89%:81%(p=0.055)1R-CHOPvsCHOP18月未达到:29月(p0.0001)(预估2年)95%:90%(p=0.016)2R-MCPvsMCP37月54月：25月(PFS)(p0.0001)(3年)88%:74%(p=0.014)33个显示免疫化疗改善滤泡性淋巴瘤的长期生存的随机对照临床试验HeroldM,etal.AnnOncol2005;16(Suppl.5):V51-21(Abs.60)HiddemannW,etal.Blood2005;106:Abs.3725-32Solal-Celigny,etal.Blood2005;106:Abs.350FL无标准话疗方案，但利妥昔单抗联合各种化疗方案都显示长期生存益处历史数据显示化疗不能延长总生存，利妥昔单抗联合CVP/CHOP/MCP首次显示免疫化疗能够突破化疗的局限利妥昔单抗联合各种化疗方案是FL一线治疗的首选一线免疫化疗治疗滤泡性淋巴瘤:总结患者若要获得治愈，必须获得真正的完全缓解既往20年,发展了更为敏感的技术以检测少量的残余肿瘤细胞是否现在需要改变CR的定义，将分子学缓解包含在内?是否治疗目的是获得“分子学CR”,最终通过实现临床与分子学的双重缓解以达到最终治愈?分子学缓解B细胞淋巴瘤中PCR可检