中国国家处方集的疾病药物治疗精髓

12010年国家执业医师药师培训《中国国家处方集》疾病药物治疗精髓MARROWOFDRUGSTHERAPYON《CHINESENATIONALFOMULARY(CNF)》北京大学第四临床医学院-北京积水潭医院卫生部《中国国家处方集》《全国合理用药监测》办公室张石革[e-mail]2010年9月28日-河北石家庄22010年执业医药师培训课题汇报提纲：一.《中国国家处方集》概览二.《中国国家处方集》的应用价值三.《中国国家处方集》主要的安全和有效药物治疗方案3解读《中国国家处方集》党的“十七大”报告中指出：“为群众提供安全、有效、方便、价廉的医疗卫生服务”，“建立国家基本药物制度，保障群众基本用药”。2009年《中共中央国务院关于深化医药卫生体制改革的意见》中，重申建立国家基本药物制度。并由卫生部、发改委、财政部、药监局等制定了《国家基本药物目录管理办法(暂行)》。为贯彻国家药物政策，国务院发布《关于发展城市社区卫生服务的指导意见》；同时卫生部等发布《关于加快推进新农合医疗试点工作的通知》：“加强农村医疗监管，制定合作医疗基本药物和诊疗目录，严格规定目录外药品和诊疗费用占总医药费用的比例”。4解读《中国国家处方集》一、《中国国家处方集》概述编辑《中国国家处方集》的目的：响应WHO的倡导；继英、美国之后，第三个国家；作为国家基本药物制度的组成部分；作为国家规范处方行为和指导合理用药的法定和专业性文件(药品质量标准=中国药典；药品治疗标准=中国国家处方集、中国药典临床用药须知、路径)落实《药品管理法》和《处方管理办法》规范处方行为，加强用药管理保障患者用药的安全、有效、经济和适宜。5解读《中国国家处方集》为什么要制订《中国国家处方集》？当前,药物性损害已成为主要致死疾病之一，排序于心血管病、肿瘤、慢阻肺、脑卒中后，位居第5。据2005年报道，美国住院患者发生药物性损害而死亡的病例约10万例；2006年美国又有10万例住院患者因ADR死亡,在住院者死因排序第4位;挪威年均因ADR死亡约占住院患者的11.5%;法国年均因ADR死亡约占住院患者的13.0%;英国年均因ADR死亡约占住院患者的16.0%。2002年，WHO在世界卫生大会上商定“关于患者安全的决议”。统计表明，在发达国家，每10名患者即有1名在接受医院治疗时受到伤害。6解读《中国国家处方集》7解读《中国国家处方集》8解读《中国国家处方集》据联合国公报，除正常和疾病外全球人类非正常死因排序为:表１．2005年全球人口非正常死因排序和人数——————————————————————————————————————排序非正常死因死亡总数(万人次)——————————————————————————————————————1药品不良反应和不良事件201.02工伤110.03自杀101.04道路交通事故99.95暴力冲突与事件56.36战争50.27艾滋病31.28职业事故21.0——————————————————————————————————————9解读《中国国家处方集》表2．中国药品不良反应报告逐年增长趋势—————————————————————————————年份报告数量(万人次)增长倍数—————————————————————————————2000年0.4702002年1.703.602003年3.697.812004年10.0721.222005年17.3036.692006年36.1076.562007年54.69116.002008年60.21131.942009年63.68135.48—————————————————————————————10解读《中国国家处方集》0102030405060702000年2002年2003年2004年2005年2006年2007年报告例数（万）020406080100120140增长倍数报告例数（万）增长倍数11据中国新华社2008年数据显示：全国交通事故死亡73484人;工伤事故死亡129700人矿井事故(瓦斯、透井、冒水)3207人自然灾害死亡88000人(四川汶川地震)由药品不良反应和事件致死近24万人,是上述诸多因素近等和。谁是最大的杀手？？？药品安全性问题成为首虑！12解读《中国国家处方集》依据权威数据统计：2005年我国各级法院受理的医疗诉讼案件为170万例，其中涉及药物纠纷的63万例，占纠纷总数的37%。13解读《中国国家处方集》近10年来，严重不良事件不断,引起公众媒体极大关注:2000年苯丙醇胺(PPA)事件-脑卒中和死亡2001年西立伐他汀(拜斯亭)事件-横纹肌溶解、肌痛(死亡31例)2001年马兜铃酸(关木通等)事件-肾损伤和肾衰竭2004年罗非昔布(万络)事件-心血管事件2005年雌激素(口服避孕药)事件-子宫、宫颈肿瘤2006年加替沙星(天坤)事件-血糖异常、糖尿病2006年亮菌甲素注射液(二甘醇)事件-助剂中毒导致肾衰竭(13例死亡)2006年鱼腥草素(钠)注射液事件-过敏性休克(114例,死亡31例)2006年克林霉素磷酸酯(欣弗)事件-染菌(11例死亡)2006年盐酸曲马多事件-药品依赖性(5000例)14解读《中国国家处方集》2007年甲氨蝶呤(长春新碱)污染事件－下肢马尾神经以下瘫痪(298例儿童)2007年培高利特(协良行)召回事件－心脏瓣膜病(272例)2007年替加色罗(泽马可)召回事件—心血管事件(27例中风)2007年含钆造影剂(马格维显)问题—肾源性纤维化皮肤病2007年美国14种小儿抗感冒止咳药撤市—儿童123例死亡2007年硫酸普罗宁(凯西莱)事件—过敏2007年胸腺肽注射液事件—过敏2008年美国百特公司肝素钠注射剂(杂质类肝素)召回事件—过敏性休克（81例死亡）2008年江西人免疫球蛋白事件—６例死亡2008年海南刺五加注射液(污染毒素)事件—3例死亡、3例中毒15解读《中国国家处方集》2008年头孢曲松钠注射剂事件(截止2007年6月,国家ADR监测中心共收到80余万ADR/ADE,其中头孢曲松钠有26000余份,占3%,严重者1173份(含死亡80例);2008年吗考酚吗乙酯(骁悉)事件-增加孕妇流产和先天畸形风险,由妊娠给药C级降为D级;2008年抗癫痫药/抗抑郁药事件-增加自杀风险,前者是安慰剂的2倍!;后者主要是青少年;2008年刺五加注射液事件(3人死亡);2008年茵栀黄注射液事件(1人死亡);2009年双黄连注射液事件(2人死亡);2010年罗格列酮撤市事件(肝毒性、心脏毒性）;2010年阿瓦斯汀(安维汀)事件(61人红肿、视力模糊);上述药品均经过严格的上市前审批。16解读《中国国家处方集》二、严格审批为何不能截制不良事件药品不良事件始于1890年，当时，临床应用甘汞治疗便秘和祛虫，结果至1950年导致儿童患肢端疼痛病，总计585例儿童死亡。此后，醋酸铊(铊中毒10022例)、二硝基酚(白内障，10004例失明，其中9例死亡)、非那西丁(肾损伤、溶血505例死亡)、氨基比林(粒细胞缺乏、2082例死亡)、硫代硫酸金钠(骨髓损伤，303例死亡)等事件不断出现！均在上市前未经严格审查。因此，公众开始置疑1906年颁布的《联邦药品法-维莱法案》(PFDA)。17解读《中国国家处方集》1937年春，美国田纳西洲一私人药厂厂主马森吉尔(药师)和首席工程师，应用带甜味的二甘醇替代糖和乙醇以助磺胺溶解，配制口服液(磺胺酏)。结果当年就有大量肾衰竭者出现。二甘醇在体内氧化代谢为草酸，草酸分子中由两个羧基直接相连，其酸性比其他二元酸都强,具有强肾毒性，造成草酸钙结石、肾皮质损伤和肾衰竭，导致358人发生肾衰竭，其中107例死亡。结果工厂倒闭，厂主自杀。18解读《中国国家处方集》1937年的“磺胺酏”事件，证明了药品上市前需进行安全性审查的必要性，为此，公众强烈要求对药品法律进行修改与补充。1938年6月，在“磺胺酏”事件发生数月后，美国国会通过《联邦食品、药品和化妆品法》(FoodDrugandCosmeticAct，FDCA），以替代1906年的PFDA。此后，美国法规要求新药须经FDA毒理/安全性检查，批准后方可上市。但不良事件仍未结束！19解读《中国国家处方集》沙利度胺(反应停)的由来1953年，瑞士汽巴-嘉基药厂(Ciba-Geigy)合成一个化学药品,但不知何故因而停止研究;1954年由德国格郁能(ChemieGrunenthal)公司作为抗生素开发合成，后临床发现并无强大的抗菌活性，但却有显著的镇静作用，于是在1957年10月以商品名“Contergan”作为镇静催眠剂上市;因镇静的疗效突出，很快有14个药厂仿制和使用。。20解读《中国国家处方集》沙利度胺(反应停)的由来1957年，德国梅瑞公司购买格郁能药厂研制专利药沙利度胺，治疗妊娠初期的恶心、呕吐等反应，以商品名“反应停”(Kevodon)作为OTC销售,在欧美、非洲、澳洲和日本上市;仅德国在1959年每日约100万个妇女服用;每月销售量达1吨之多;先后有46个国家应用。但1959后陆续出现畸胎儿，在使用“反应停”前，德国“海豹胎”出生几率为1/10万，到了1961年，出生几率已升至1/500，增加200倍。全球“海豹胎”总计有10016例，而致出生前死亡的约7000例,另有多发性神经炎1300例。21解读《中国国家处方集》22解读《中国国家处方集》23解读《中国国家处方集》梅瑞公司在上市7个月后在美国FDA申请注册，负责审评专家是凯尔西医生(药师)，她认为所申报的人为证据多于试验研究，要求提供对妊娠妇女无害证据(3代生殖毒性)。但公司未做动物试验而未获批准。如在美国上市，据专家保守估计还会有10000多例“海豹胎”出现！24解读《中国国家处方集》生态学研究结果科学家对生态学研究发现：药品销售和畸形病例数量的时间分布，沙利度胺的销售总量曲线的峰时(1959年底～1960年初)与畸形胎发生曲线的的峰时(1960年底～1961年初)间隔,整整为一个孕期。停止应用沙利度胺10个月后，畸胎才停止出现。也是整整一个孕期。确证无疑！各国又加强新药审批的安全性25解读《中国国家处方集》但自1965年后ADE仍不间断，引起人们警戒意识————————————————————————————————————时间国家药品名称损伤事件死亡例数————————————————————————————————————1960～65英美澳异丙肾上腺素心率失常、心衰35001963～72日本氯碘喹啉脊髓病变、失明7856，死亡3971933～72美国乙烯雌酚阴道腺癌3001968美国普拉洛尔(心得宁)眼黏膜损害22571969～70日本氯碘羟喹亚急性脊髓视神经病10000，死亡6781972～94日本小柴胡颗粒间质性肺炎188，死亡22例1970～84中国左旋咪唑/四咪唑脑炎200121984～92中国乙双吗啉白血病1401989～92美国氟卡尼传导阻滞、心脏骤停500042003中国关木通(龙胆泻肝丸)肾损伤106————————————————————————————————————26解读《中国国家处方集》为什么上市前审批不能有效地遏制不良事件？(1)上市前临床研究中的样本病例太少由于时间、经费或试验样本的限制，上市前临床研究样本量仅500～1000例(1期20～50例、2期100～200例、3期300～500例)。(2)入选的病例太轻，有人为的条件,用药时间短。(3)合并用药少，合并用药后的相互作用又变幻莫测-酶代谢。西伐他汀+吉非罗齐，出现肌无力的致死性横纹肌溶解症。美国已有31例患者在服用后死亡，其中12例报告中联合使用了吉非罗齐。(4)研究不规范，报喜不报忧！27解读《中国国家处方集》(5)药品有迟发反应，常发生于用药数月、数年乃至数十年后，甚至隔代！在上市后大量人群和长时间应用后，才会被发现！如非那西丁于1887年上市，至1959年才证实其有严重肾、血液毒性(肾病