外源化学物在体内的生物转运与转化

1第二章外源化学物在体内的转运与转化食物在经口摄入后在体内的经过怎样一个过程后被排出体外？2生物膜与生物转运转化排泄吸收分布absorptiondistributionmetabolismexcretionADME过程3生物转运吸收（Absorption）分布（Distribution）代谢（Metabolism）排泄(Excretion)1.机体对外源化学物的处置过程（ADME过程）：ADME过程4消除吸收（Absorption）分布（Distribution）代谢（Metabolism）排泄(Excretion)1.机体对外源化学物的处置过程（ADME过程）：ADME过程51.机体对外源化学物的处置过程（ADME过程）：吸收（Absorption）分布（Distribution）代谢（Metabolism）排泄(Excretion)ADME过程生物转化6研究ADME的意义1、了解毒物在体内的作用机制2、为中毒机理研究提供线索3、为解救和治疗措施提供参考4、提供接触生物学标志和中毒诊断指标7（2）生物转化：化学毒物的代谢变化过程。相关概念：（1）生物转运：化学毒物在体内的吸收、分布和排泄过程称为生物转运。（3）消除：化学毒物的代谢和排泄合称为消除。8第一节生物膜与生物膜转运一.生物膜的结构和功能生物膜是细胞膜和细胞器膜的总称。外源化学物的吸收、分布和排泄过程是通过生物膜构成的屏障的过程。生物膜的基本结构是连续排列的脂质分子双层，主要由脂质和蛋白组成，也含有少量的糖。膜蛋白可以是结构蛋白、受体、酶、载体和离子通道等。9生物膜组成脂质糖蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体结构：流动镶嵌模型功能隔离功能内外环境物质交换的屏障脂双层：基本结构蛋白质：镶嵌、外在糖：膜表面生化反应和生命活动的场所101.生物膜的结构：流动镶嵌模型（图2-1）11脂双层：只有脂溶性较强的分子才能通过疏水分子亲水分子12生物膜的功能功能隔离功能，包绕和分隔内环境多种生物功能，生化反应和生命活动的场所，生物膜也是一些毒物的毒作用靶屏障功能选择性运输功能13二、化学物质通过生物膜的方式生物转运主动转运(activetransport)被动转运膜动转运(cytosis)简单扩散(simplediffusion)易化扩散(facilitateddiffusion)滤过(filtration)胞吞(endocytosis),胞饮(pinocytosis)胞吐(exocytosis)(passivetransport)14二.被动转运被动转运简单扩散(simplediffusion)易化扩散(facilitateddiffusion)滤过(filtration)(passivetransport)15（一）简单扩散：1.定义：又称脂溶扩散，是顺浓度梯度差进行的扩散，不需载体。大部分的毒物以简单扩散方式通过生物膜。162.影响简单扩散的主要因素：（1）生物膜两侧的浓度梯度差：→浓度梯度差越大，扩散速率越快（2）脂溶性较强的分子比较容易透过膜。但脂溶性过强的分子容易滞留在膜上。脂/水分配系数较大17（2）外源化学物的脂/水分配系数：一种物质在脂相和水相的分配达到平衡时，其在脂相和水相溶解度的比值。脂/水分配系数=脂相中的浓度/水相中的浓度→除少数脂/水分配系数极高者，通常脂/水分配系数越大，扩散速率越快。脂溶性越大，跨膜扩散速度越快。182.影响简单扩散的主要因素：（3）化学毒物必须是非离子型HAcH++A-非离子型，为不带电荷的极性分子，脂溶性较大。不带电荷的小极性分子容易通过膜，如水、乙醇、尿素、乳酸19脂/水分配系数较髙的物质易透过膜而被吸收化学毒物肠吸收百分率K氯仿硫喷妥67100苯胺5426.4乙酰苯胺437.6乙酰水杨酸212.0巴比妥酸50.008甘露醇＜2＜0.002K氯仿是指化合物在氯仿和水相中的分配系数20（二）膜孔滤过：（1）大部分细胞膜：只能通过相对分子质量＜100、且不带电荷的极性分子，以及某些非极性分子（如H2O、尿素、O2、CO2）。（2）毛细血管、肾小球上的膜：可通过相对分子质量＜白蛋白（约60,000）的分子。→若外源化学物可溶于水，可随水滤过→形成细胞外液。21不易溶于脂质的外来化合物，利用载体由高浓度向低浓度处移动的过程。（三）易化扩散：不消耗代谢能量。22三.主动转运定义：细胞通过主动的耗能过程，将物质分子或离子由低浓度一侧向高浓度一侧转运的过程。根据利用能量的形式不同，分原发性主动转运（由ATP直接供能）和继发性主动转运（由ATP间接供能）23三.主动转运（1）需要载体参加；（2）可逆浓度梯度转运；（3）消耗能量→代谢抑制剂可阻止此过程；（4）对化学毒物有特异选择性；（5）转运量有一定极限→转运量可达饱和；（6）同一载体转运的两种化学毒物可相互竞争。少数情况下，外源化学物与某内源化学物有类似化学结构，可共用载体主动转运。24四.膜动转运（1）吞噬作用（2）胞吐作用定义：颗粒物和大分子物质的转运常伴有膜的运动，包括吞噬作用和胞吐。2525吞噬作用：又称为入胞或胞饮。一些固态颗粒和某些液态蛋白或大分子物质与细胞腊接触后，可改变膜的表面张力，引起外包或内凹，将异物包围进入细胞。这种转运方式称为吞噬作用。2626某些大分子物质通过胞吐从细胞内转运到细胞外。272728吸收（abosorption）:外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或内表面的生物膜转运至血循环的过程。第二节吸收29主要的吸收部位是消化道、呼吸道和皮肤。染毒途径还有注射方式，包括皮下注射、肌肉注射和静脉注射等。30第二节吸收一.经消化道吸收二.经呼吸道吸收三.经皮肤吸收四.经其它途径吸收31消化道是外源化学物的主要吸收部位，从口腔到直肠的各个部位都可吸收外源化学物。消化道吸收主要在小肠内进行。吸收过程三种转运机制都有。一.经消化道吸收：32一.经消化道吸收：影响外源化学物吸收的因素：1.外源化学物本身的理化性质2.胃肠液的pH值(胃液和胆汁分泌)3.胃肠蠕动(滞留时间)4.胃肠道内食物的量和质5.肠内菌丛的影响等33一.经消化道吸收：2.首过效应：从胃和肠吸收到局部血管的物质都要汇入肝门静脉到达肝脏之后再进入体循环。这种未到体循环就被肝脏代谢和排泄的现象称为首过效应(first-passeffect)。34二.经呼吸道吸收1.气态化学物的吸收：（1）水溶性大：上呼吸道吸收（如：二氧化硫、氯气等）（2）水溶性差：肺泡吸收（如：O2，CO2等）空气中的外源化学物主要从呼吸道侵入机体。并以肺泡吸收为主，其吸收速度仅次于静脉注射。35容易溶于血的物质，容易经肺吸收。（2）水溶性差：肺泡吸收①经简单扩散透过呼吸膜而进入血液。②影响肺泡吸收速率的因素：（i）肺泡和血液中物质的浓度(分压)差（ii）血／气分配系数血/气分配系数越高，经肺吸收速率越快。如：O2、CO2、乙醇362.气溶胶图2-5主要受颗粒大小的影响。10m，大部分沉积在上呼吸道；5-10m，大部分阻留在气管和支气管；1-5m，可到达呼吸道深部，部分到达肺泡；1m，在肺泡内沉积。沉积在肺泡内的颗粒物的归宿：吸收进入血液；随粘液咳出；进入淋巴系统；长期存留在肺泡肺泡灰尘病灶或结节。气溶胶（aerosol）由固体或液体小质点分散并悬浮在气体介质中形成的胶体分散体系37张海超：尘肺病（如矽肺）“那时候每天都要吸入大量的粉尘，可当初我的身体很棒，也不知道什么是尘肺，何况这种病有潜伏期呢！”张海超说，他曾在郑州振东耐磨材料有限公司上班，先后从事过杂工、破碎、开压力机等工种。一干就是三年，直到2007年下半年，他开始感到身体不适，主要表现为胸闷、咳嗽，他也没太在意，一直当做感冒来治，但效果不好。38矽是硅的旧称，从英文“Si”泊来。附：矽肺矽肺，又称硅肺，一种职业病，是人体长期或大量吸入含游离二氧化硅粉尘引起的，以肺部弥漫性纤维化为主的一种职业性尘肺病。病状是呼吸短促，胸口发闷或疼痛，咳嗽，体力减弱，常并发肺结核症。目前尚无理想的治愈方法，该病死亡率极高，潜伏期短则数年，长则20年。矽肺病是进展快、危害最严重的一种尘肺病。正常肺肺矽沉着症39矽肺的发病机理：石英的溶解度很低，吸入后，能在肺内长期存留，当它沉积在肺泡中时能很快被巨噬细胞吞噬，石英表面的羟基基团与次级溶酶体膜上脂蛋白中的受氢体（氧、氮、硫等原子）形成氢键，改变膜的通透性，使溶酶体内的酶释入到胞浆中，引起细胞自溶死亡，尘粒又释放出来，再被其他巨噬细胞吞噬，吞噬和死亡的过程反复发生。巨噬细胞的死亡是矽肺发病的首要条件。40根据PM2.5检测网的空气质量新标准，24小时平均值标准值分布如下：优：0~35良：35~75轻度污染：75~115中度污染：115~150重度污染：150~250严重污染：350及以上，单位为微克/立方米41毒物经皮吸收须通过表皮或附属物。表皮的角质层是化学物质经皮吸收的限速屏障。三.经皮肤吸收42脂溶性高者穿透速度快，但与分子量成反比。扩散的速度取决于血流、细胞间液体运动，及与真皮成分的相互作用。皮肤的构造和通透性随体表部位有所不同，人体不同部位皮肤对毒物的通透性不同，阴囊＞腹部＞额部＞手掌＞足底。脂水分配系数高的外源化学物质易经皮肤吸收。脂溶性物质在皮肤干裂时更容易被吸收。表皮受损和皮肤潮湿时，外源化学化物的吸收加速。43四.其他途径吸收除上述三种途径外，在毒理学动物实验中有时也采用腹腔、皮下、肌内和静脉注射等进行染毒。腹腔注射的吸收速率快。44分布(distribution)指外源化学物吸收进入血流或淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官的过程。不同的外源化学物在体内各器官组织的分布不均匀。影响外源化学物分布最关键的因素：组织或器官的血流量、外源化学物的亲合力。第三节分布45第三节分布一.（1）初始分布：主要取决于器官、组织的灌注速率。贮存库或靶器官（2）再分布：受到外源化学物经膜扩散速率和器官组织对外源化学物的亲和力的影响。redistribution:如铅46二.毒物在体内的贮存贮存库：外源化学物在某些器官组织中蓄积而浓度较高，但对这些器官组织并未显示明显的毒性作用，这些器官组织就称为该外源化学物的贮存库。贮存库的毒理学意义（双重作用）：1）保护（急性中毒）；2）转化的潜在危害。体内的主要贮存库有：血浆蛋白、肝和肾、脂肪以及骨骼。471.血浆蛋白作为贮存库血浆蛋白-化学毒物血浆蛋白+化学毒物①延长化学毒物的毒作用这种结合可降低血中游离型化学毒物的浓度（游离型毒物浓度与毒作用强度相关）②不同化学毒物可竞争结合血浆蛋白→如DDE与白蛋白结合，将胆红素置换下来，血液中游离胆红素上升，出现黄疸。48DDE与白蛋白结合，将胆红素置换下来，血液中游离胆红素上升，出现黄疸。ie血红素胆红素肝脏解毒、排泄胆红素-白蛋白DDEDDE-白蛋白→→胆素原492.肝、肾作为贮存库含有一些特殊的结合蛋白，具有许多化学毒物结合的能力还有一种可诱导蛋白（金属硫蛋白）能与镉、汞、锌及铅（重金属）结合。肝、肾是一种外来化学毒物的贮存场所，也是体内有毒物质转化和排泄的重要器官503.脂肪组织作为贮存库脂溶性高的外源化学物，容易蓄积在脂肪组织。如有机氯农药（DDT、六六六）、二噁英（TCDD）。不宜快速减肥①这类化学毒物，对肥胖者的毒性比消瘦者低。②运动时释放，可使血中浓度突然升高而引起中毒。51骨骼中某此成分与某些化学毒物有特殊亲和力。氟、铅、锶在骨中的沉积和贮存是否有损害作用，取决于化学毒物的性质。4.骨骼组织作为贮存库524.骨骼组织作为贮存库铅、锶、镉和氟等可在骨蓄积。①与钙相似的物质沉积在骨中。②氟蓄积量大时可能妨碍骨组织对钙等元素的摄取，造成骨的明显损害（氟骨症）。铅在体内90％以上蓄积于骨，但骨不是铅的靶组织。羟基磷灰石：3Ca3(PO4)2·Ca(OH)2F-取代OH-火山、温