生产管理

生产管理第一节：原则第一百八十四条：所有药品的生产和包装均应当按照标准的工艺规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。第一节：原则药品：是指用于预防，治疗，诊断认得疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治,用法用量的物质，包括中药材，中药饮片，中成药，化学原料药及其制剂，抗生素，生化药品，放射性药品，血清，疫苗，血液制品和诊断药品等。标准操作规程：经批准用于指示操作的通用性文件或管理办法。生产工艺规程：规定为生产一定品数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺，加工说明，注意事项，包括生产过程中控制的等一个和一套文件。第一节：原则第一百八十六条：应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程，每批药品均应当编制唯一的批号，除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型前的操作日期。不得以产品包装日期作为生产日期。第一节：原则批号：在规定限度内，具有同一性质和质量，并在同一生产周期生产出来的一定数量的药品；批号：用于识别“批”的一组数字或字母加数字。用以追溯和审查批药品的生产历史（20010808，表示2001年8月第八批生产的药品。）第一节：原则第一百八十七条：每批产品应当检查产量和物量的平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如有差异，必须查明原因，确恶认无潜在质量危险后，方可按照正常产品处理。物料平衡：产品和物料的理论产量或理论用量与实际产量或用量之间的比较，并适当的考虑可允许的正常偏差。质量:反映实体（产品，过程，组织的组合）满足明确和隐含需要的能力的特性总和。第一节：原则第一百八十八条;不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆活交叉污染的可能。污染：作为处理对象物体和物质，由于粘附混入或产生某种物质，其性能和机能产生不良影响的过程或使其不良影响的状态，成为污染交叉污染：原料或产品被另外的原料或产品污染。第一节：原则第一百八十九条：在生产的每一阶段，应当保护产品和物料免微生物和其他污染。第一百九十一条：生产期间生产的所有物料，中间产品或待包装产品的容器必要的操作室应当贴签标示或以其他方式表明生产中的产品和物料名称规格和批号，如有必要还应表明生产的工序。第一节：原则中间产品：也称半成品，指仅部分处理过的物料，在它成为待包装产品或成品之间必须经过进一步的加工处理。包装产品：任何已完成所有生产加工步骤，有待包装的产品。成品：所有制造的步骤，包括其最后容器的包装均已完成的产品。规格标准：叙述起始物料，包装材料，中间产品，待包装产品或成品的化学，物理或生物特性的文件。规格标准通常包括性状，项目和标准限度。第一节：原则第一百九十二条：容器，设备或设施所用标应当清晰明了，标示的格式应经当地的相关部门批准。除在标识上使用文字说明外，还可采取不同的颜色区分标示的状态（如待验，合格，不合格或已清洗）。状态标志：用于指明物料，中间产品，半成品，产品，容器，设备，实施，成产场地的标志。第一节：原则第一百九十三条：应当检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其他设备连接，确保正确无误。第一百九十四条：每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有余留与本次成产相关的物料，产品和文件下次生产开始前，应当对前次生产情况进行确认。文件：一切涉及药品生产，管理的书面标准和设施中的实录结果。第二节防止生产过程中的污染和交叉污染第一百九十七条：生产过程中应当尽可能采取措施防止污染和交叉污染。如：（1）在分割的区域内生产不同品种的药品；（2）采取阶段性生产方式；（3）设置必要的气锁间和排风，空气级别不同的区域应当设置有压差控制；（4）应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区域导致污染的危险；（5）在容易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服；第二节防止生产过程中的污染和交叉污染（6）采取经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；（7）采取密闭系统进行生产；（8）干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；（9）生产和清洁过程中应当避免使用易碎，易脱屑，易发霉器具；使用筛网时，应当有防止筛网断裂而造成污染的措施；第二节防止生产过程中的污染和交叉污染（10）液体制剂的配置，过滤，灌封，灭菌等工序应当在规定时间内完成；第一百九十八条：应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其使用性和有效性。第三节生产操作第一百九十九条：生产开始应当进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品，文件或与本产品无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。检查结果应当有记录。生产操作前还应当核对物料或中间产品的名称，代码，批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。第三节生产操作第二百条：应当进行中间控制和必要的环境监测，并予以记录。第二百零一条：每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，并填写清场操作记录。清场操作内容包括：操作间编号，产品名称，批号，生产工序，清场日期，检查项目及结果，清场负责人及符合人的签名。清场记录应当纳入批生产记录。第四节包装操作第二百零二条：包装操作规程应当规定降低污染和交叉污染，混淆活差错风险的措施。第二百零三条：包装开始前应当检查，确保工作场所，包装生产线及其他设备已处于清洁或待用状态，无上批遗留的产品，文件或本批产品包装无关的物料。检查结果应当有记录。第二百零四条：包装操作前，还应当锁领用的包装材料正确无误，核对包装产品和所用包装材料的名称，规格，数量，质量状态，且与工艺相符。第四节包装操作第二百零五条：第一包装场所或生产线，应当有标示标明包装产品名称，规格，批号和批量的生产状态。第二百零九条：单独打印或包装过程中在线打印的信息（如产品批号或有效期）均应当进行检查，确保其正确无误，并予以记录。如手工打印，应当检查频数。第二百一十二条：包装材料上印刷和模压的内容应当清晰，不易褪色和擦除。第四节包装操作第二百一十三条；包装期间，产品的中间控制检查应当至少包括下述内容：（1）包装外观；（2）包装完整；（3）产品和包装材料是否正确；（4）打印信息是否正确；（5）在线监控装置的功能是否正确；（6）样品从包装线取走后不应当再返还，以防止产品混淆或污染；第二百一十四条：因包装过程中产生异常情况而需要重先包装的产品，必须经过专门的检查，调查，并有指定人员批准。重新包装应当有详细记录。第四节包装操作第二百一十五条：在物料平衡检查中，发现带包装产品，印刷包装材料以及成品数量有显著差异时，应当检查调查，未得出结论前，成品不得放行。第二百一十六条：包装结束时，已打印批号的声誉包装材料应当有专人负责全部计数销毁，并有记录。如将未打印批号的包装材料退库，应当按照操作规程执行。第二章洁净区的相关知识第一条:GMP对药品生产环境，区域有严格的要求。故生产企业必须有整洁的环境，有一定的绿化面积；厂区的地面要全部硬化，路面及运输不应对药品产生污染；生产，行政，生活和辅助区的总体布局应合理，相互分开，互相妨碍。第二条:洁净区的内表面应平整光滑，无裂缝，接口严密，无颗粒物脱落，并能耐受清洗和消毒，墙角，墙壁与地面，墙壁与屋顶的内交界处宜成弧形或采取其他措施，以减少积聚和便于清洁。第三条:洁净区的主要工作室照明不低于300勒克斯；对照度有特殊要求的生产部位可设置局部照明。第二章洁净区的相关知识第四条：药品生产区的空气洁净度划分为四个级别，即100级，万级，十万级，30万级进入洁净室（区）的空气必须净化，并根据生产工艺要求划分空气洁净级别。洁净室（区）的空气的微生物数和尘粒应定期监测，监测结果在记录存档。第五条：洁净室与非洁净室、不同洁净级别的相邻房间压差应大于5帕，洁净室（区）与室外大气的静压差与大于10帕，并应有指示压差的装置（差压计）。第二章洁净区的相关知识第六条：进入洁净区的空气，经过初效、中效、高效三级过滤器过滤，使空气达到所要求的洁净级别。由于高效过滤器可以滤除小于1微米的尘埃粒子，对细菌的穿透率为10－6，所以通过高效过滤器的空气，可视为无菌。第七条：洁净室的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊要求时，湿度应控制在18—260C,相应湿度控制在百分之四十五至百分之六十。10万级洁净室（区）每小时换气次数应小于等于15次;30万级应小于等于12次，其新鲜空气量可为送风量的百分之十至三十。第二章洁净区的相关知识第八条:洁净室（区）的管理需符合下列要求：洁净室（区）的人员，必须按要求进行更鞋、更衣、洗手、手消毒后，始可进入洁净室（区）内。对于洁净室（区）内人员数量应严格控制。其工作人员（包括维修、辅助人员）应定期进行卫生和微生物基础知识、洁净作业等方面的培训及考核；对经批准进入洁净室（区）的临时人员进行指导和监督，并登记备查；洁净室（区）与非洁净室（区）之间必须设置缓冲设施，人、物流走向合理；100000级以上区域的洁净工作服应在洁净室（区）内洗涤、干燥、整理，必须时应按要求灭菌；洁净室（区）内设备保温层表面应平整、光洁，不得有颗粒性物质脱落；第二章洁净区的相关知识洁净室（区）内应使用无脱落物、易清洗、易消毒的清洁卫生工具，卫生工具要存放于专设的洁具间内；洁净室（区）在静态下检测的尘埃粒子数、沉降菌数必须符合规定，应定期监控动态条件下的洁净状况；洁净室（区）净化，可循环使用，并当初上入新冈，对产尘量大的工序，回冈应排出室外，以避免污染和交叉污染；空气净化系统应按元宝清洁、维修、保养并作记录，室内消毒与地漏均应有记录；生产工具、容器、设备、生产成品、中间产品、均定置存放，并有状态标记；个人卫生严格按照（66条）生产人员卫生要求严格执行。第二章洁净区的相关知识第九条:物料进入洁净区（室），先在暂存间内除去外包装，并对的内包装进行必要的清洁或用百分之七十五的乙醇擦拭。通过缓冲问或传送窗传送至洁净区（室），注意及时关闭缓冲间或传递窗的门。以防外界倒灌造成污染。第十条：在制药工艺中，需要选择适宜的消毒方式，以杀灭静态环境内空气中、建筑物设备表面的杂菌。对洁净室（区）消毒灭菌的常规方法有紫外灯照射、乳酸、甲醛、环氧乙烷等熏蒸外、消毒喷洒等。但常规灭菌方法有诸多缺点，如紫外灯照射法穿透力弱，而且有死角；化学药剂熏蒸会出现或多或少的污染问题；特别是甲醛熏蒸会出现多聚甲醛聚合物，附着在洁净室围护结构和设备表面上，对操作人员有危害。近年来采用臭氧灭菌的方法，可以克服以上方法存在的缺陷。第二章洁净区的相关知识第十一条：臭氧是氧的同素异形体，有3个氧强是一种原子构成，它是一种强氧化剂，其氧化还原电位仅于氟。臭氧在一定浓度条件下能与细菌，病毒等微生物产生生物化学氧化反应，破坏细菌，病毒体内的细胞器或核糖核酸，使细菌的物质代谢生长和繁殖过程遭到破坏，从而达到了消毒效果。由于臭，氧在氧化灭菌过程中多余的氧原子在三十分钟后又了消毒结合成氧分子，不存在有毒残留物，解决了二次污染问题，同时省去了消毒后的再次清洁。第二章洁净区的相关知识第十二条：应用臭氧灭菌有两种方法：第一种是将臭氧发生器置于洁净室内进行消毒，但有局限性，它只能对本室有效；第二是将臭氧发生器安装在空调机组的总送风管道或回风管道内，可以对整个洁净区进行消毒。臭氧发生器开启动转两小时以上既可达到灭菌效果。第十三条：外为人员（含参观人员、检查人员、设备厂家检修人员）进入洁净室（区）时，先进行登记后按卫生程序，换鞋更衣，消毒后始得进入。第十四条：洁净区所用文具需经紫外线照射三十分钟消毒，记录时只允许用圆珠笔，不许用铅笔、钢笔、毛笔和粉笔。