温州医学院,医学免疫学5-补体

第五章、补体系统文金生[e-mail]微生物与免疫学教研室补体概述补体激活补体系统的调节补体的生物学功能补体与疾病内容第一节、补体概述补体的定义补体系统的组成补体的命名补体的理化性质1894年Bordet发现绵羊抗霍乱弧菌血清能够溶解霍乱弧菌，加热阻止其活性；加入新鲜非免疫血清可恢复其活性。命名为Alexin。Ehrlich在同时独立发现了类似现象，将其命名为补体（Complement）JulesBordet(1870-1961),Discovererofcomplement霍乱弧菌＋免疫血清细菌凝集，不溶解56℃30′＋正常血清细菌溶解补体的发现过程霍乱弧菌＋正常血清细菌不凝集、不溶解霍乱弧菌＋新鲜免疫血清细菌凝集、溶解抗体：耐热，引起细菌凝集未知成分（补体）：不耐热，在抗体存在下，可裂解细菌一、定义补体（Complement，C）：正常存在于人和脊椎动物血清与组织液中，与免疫有关、经活化后具有酶活性的一组球蛋白。含有30多种成分，故又称补体系统。二、补体系统的组成经典途径成分:C1、C2、C4C1q，C1r，C1s三个亚单位旁路途径成分：B因子、D因子、P因子MBL途径成分：甘露糖结合凝集素(MBL)、MBL相关的丝氨酸蛋白酶（MASP）三条途径共同成分：C3，C5，C6，C7，C8，C9具有丝氨酸蛋白酶活性成分：D，C1r，C1s，MASP1、2,B、C21、补体的固有成分：2、补体调节蛋白可溶性或膜结合形式存在，调节补体活化强度和范围可溶性C1INH:C1抑制物I因子（C3b灭活因子）：对C3b具强大灭活作用H因子：C3b灭活因子促进因子C4bp膜表面衰变加速因子：Decayaccelerationfactor,DAF,CD55膜辅助蛋白：Membranecofactorprotein,MCP,CD463、补体受体（CR）介导补体活性片段或调节蛋白生物学效应目前已发现:CR1、CR2、CR3、CR4、CR5C3a、C4aR，C5aRC1qRC3eRH因子受体（HR）补体受体功能CR1C3b/C4b调理吞噬、清除免疫复合物CR2（CD21）C3d，EBV激活B细胞，介导EBV感染CR3iC3b参与黏附、趋化CR4iC3b增强和介导吞噬作用受体配体生物学功能三、补体的命名以发现先后命名为C1、2------9；B因子、D因子······C1C1，上加横线表示具有酶活性活化裂解C3bC4bC4aC4iC3b灭活a表示小片段、b表示大片段。但C2a中a表示大片段。四、补体的理化性质（1）产生细胞：肝细胞、巨噬细胞、肠黏膜细胞等；（2）成分：糖蛋白，主要为β球蛋白；（3）存在形式：酶原，活化后具备酶活性；（4）含量：稳定，C3最高、C2最低；（5）性质：不稳定（易灭活）：56℃×30min灭活1、非活性状态存在，活化后表现生物学功能；2、活化有一定的顺序；第二节、补体激活3、活化有三条途径：一、经典途径（C1途径）：指主要由C1q与激活物结合后，顺序活化C1r、C1s、C4、C2、C3，形成C3转化酶（C4b2a）与C5转化酶（C4b2a3b）的级联酶促反应过程二、替代途径（旁路途径、C3途径）：由病原微生物等提供接触表面，而从C3开始激活的途径。三、MBL途径：由MBL结合至细菌启动激活的途径；补体激活途径一、经典途径（Classicalpathway,CP）（一）激活物：IgG3，1，2或IgM同抗原形成的抗原抗体复合物、CRP、LPS、HIVgp120；（二）激活过程：1、识别阶段2、活化阶段3、膜攻击阶段1、识别阶段：Ag-AbAb补体结合位点暴露C1q与IgG的CH2结合（IgM的CH3）1、识别阶段：Fc段C1q结合位点被屏蔽结合抗原之前CH1CH2暴露的C1q结合位点结合抗原之后抗原C1qr2s240nm抗体抗原C1q与两个以上抗体的Fc段结合将使其构象变化，继之使C1r和C1s活化，启动补体活化的经典途径。2、活化阶段C1s裂解C4抗体C1qr2s240nm抗原抗原2、活化阶段C4C4bC4aC1sMg2+C1s裂解C2C3转化酶（C4b2a）的形成2、活化阶段C4bC2bC2C1sC4bC2aMg2+补体C3结构图C3转化酶（C4b2a）裂解C3C5转化酶（C4b2a3b）的形成2、活化阶段C3C3bC4bC2aC3aC5C5bC5aC4bC2aC3bC5转化酶（C4b2a3b）裂解C52、活化阶段2、活化阶段（汇总）C4、C2C4a、C2bC1C4b2aC3C3a（C3转化酶）C4b2a3b（C5转化酶）3、膜攻击阶段C5b+C6+C7+C8+C9=C5b6789n=MAC（膜攻击复合物）MACs造成细胞膜损伤C7C6C8C5bC9多聚体补体杀伤寄生虫小结1、抗原抗体特异结合活化补体；2、反应顺序为C1qrs-C4-C2-C3-C5-C6-C7-C8-C9；3、产生3个酶：C1酶、C3转化酶、C5转化酶C4b2aC4b2a3b二、替代途径(Alternativepathway,AP)1、激活物：G-菌LPS，G+菌肽聚糖、磷壁酸，真菌细胞壁，病毒包膜，酵母多糖，凝聚的IgA、IgG4，蛋白酶等。2、参与成分：C3，C5-C9，B因子，D因子，P因子（无C1、C4、C2）又称替代激活途径：指由B因子、D因子和备解素(P)参与，直接由微生物或外源异物激活C3，形成C3与C5转化酶，激活补体级联酶促反应的活化途径。生理情况下（低水平活化）体液中的蛋白水解酶，使C3，B，D，P因子缓慢发生裂解，形成C3转化酶，但很快被相应的抑制物灭活。iC3b灭活蛋白水解酶B因子D因子C3------------C3b-------------C3bB-----------C3bBbI因子H、I因子二、替代途径二、替代途径(AP)激活物存在情况下：C3----------C3bB因子激活物C3bBD，P因子C3bBb或C3bBbP（C3转化酶）C3bnBb（C5转化酶）C5-C9C5b6789(MAC)细胞膜损伤2、转化酶C3bBbC3bBb3b或C3bnBbC3转化酶：C5转化酶：MAC造成的细胞膜损伤C5bC9多聚体MAC（膜攻击复合物）C7C6C8膜攻击阶段C5b+C6+C7+C8+C9=C5b6789=MAC3、替代途径的意义参与非特异性免疫，在早期抗感染中发挥重要作用。CP活化往往伴随AP活化，AP对CP起放大作用。三、MBL途径激活物：含N氨基半乳糖或甘露糖的病原微生物参与成分：MBL（Mannose-bindinglectin）、MASP-1、MASP-2、C4、C2、C3，C5-C9MBLC1qMBL的功能和结构与C1q相似病原微生物感染甘露糖残基MΦ，中性粒细胞细胞因子（TNF，IL-6等）肝细胞MBL（与C1q结构相似）MBL相关的丝氨酸蛋白酶（MASP2）C4C2激活C3经典途径旁路途径（MASP1）MAC造成的细胞膜损伤C5bC9多聚体MAC(膜攻击复合物)C7C6C8膜攻击阶段C5b+C6+C7+C8+C9=C5b6789=MACs三条激活途径的比较经典途径旁路途径MBL途径激活物质抗原-抗体复合物细菌脂多糖，MBL-病原体IgM，IgG1,2,3酵母多糖、凝集的IgA，IgG4参与成分C1---C9C3，C5—C9C2～9、MBLB，D，P，I，HMASPC3转化酶C4b2aC3bBbC4b2aC5转化酶C4b2a3bC3bBb3bC4b2a3b作用参与特异性体液参与非特异性免疫免疫的效应阶段感染早期发挥作用第三节、补体系统的调节1、自身衰变调节补体激活过程中的一些中间产物极不稳定，成为级联反应的重要自限因素。如C2a。2、可溶性补体抑制物C1抑制物(C1INH)：抑制C1s、MASP2裂解C4和C2I因子：（C3b、C4b灭活因子）H因子：辅助I因子灭活C3bBb中的C3bC4bp：辅助I因子灭活C4b，抑制CP途径C4b2a形成S蛋白、丛生蛋白：抑制MAC形成（抑制C5b-7插入细胞膜）羧肽酶N：灭活C3a、C4a、C5a膜结合成分：分布在正常细胞，免遭补体溶解作用DAF（CD55）：衰变加速因子——将C2a、Bb从C3或C5转化酶中解离MCP（CD46）：膜辅助蛋白——辅助I因子裂解结合到自身组织上的C3b、C4bProtectin（CD59）：保护素——结合C8、C9，抑制MAC在宿主细胞上合成CR1（CD35）：C3b、C4b的受体——辅助I因子裂解C3b、C4b3、膜结合补体抑制物H因子的作用CD59的作用1、补体活化仅限于针对异物；2、避免对宿主细胞损伤：3、限制补体成分过度消耗。4、补体调节的意义一、溶解靶细胞：C5b6789（MAC）第四节、补体的生物学功能•细菌＋相应抗体细菌溶解（溶菌）•红细胞＋相应抗体红细胞溶解（溶血）•------------------MAC二、调理吞噬作用--------C3b、C4b机制：颗粒性抗原与C3b、C4b结合后，与吞噬细胞上的受体CR1结合，有助于吞噬细胞对抗原的吞噬。三、清除免疫复合物（免疫粘附）C3b、C4b结合的抗原或抗原抗体复合物，能与具有C3b受体的红细胞、血小板结合，形成较大的聚合物，易被吞噬细胞吞噬。四、介导炎症反应1、过敏毒素作用：C3a、C5a与肥大细胞、嗜碱性粒细胞结合，使之释放组胺等活性介质，引起过敏症状。2、趋化作用：C3a、C5a吸引中性粒细胞等。五、连接固有免疫和适应性免疫1、(Ag+C3b)结合到巨噬细胞上CR1，提呈抗原给CD4+T细胞并活化之,最终活化B细胞。2、(Ag+C3d)结合到B细胞上CR2（CD21），提呈抗原给CD4+T细胞并活化之，最终活化B细胞。C5b～C9溶解靶细胞C3b、C4b调理作用、免疫粘附作用C3a、C5a过敏毒素作用C3a、C5a趋化作用C3b、C3d连接固有免疫和适应性免疫介导炎症反应补体的生物学功能C1INH缺陷引起血管神经性水肿。C2b激肽样作用、缓激肽。第五节、补体与疾病小结补体：经典途径：MBL途径：旁路途径：补体三条活化途径的对比：补体的生物学功能：