第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药 2008

第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAnti-inflammatoryAgents定义及内容内容:第一节、解热镇痛药AntipyreticAnalgesics第二节、非甾体抗炎药NonsteroidalAnti-inflammatoryAgents第一节解热镇痛药AntipyreticAnalgesics定义及内容解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢，使发热的体温降至正常，对正常体温没有影响。前列腺素（Prostaglandin，PG）为导致发热的物质，解热镇痛药抑制下丘脑Prostaglandin的合成。分类：水杨酸类、苯胺类、吡唑酮类。阿司匹林Aspirin化学名：2－（乙酰氧基）苯甲酸。又名：乙酰水杨酸COOHOCOCH3为水杨酸类经典药物阿司匹林的历史公元前Hippocrates时代（约460B.C-377B.C）时代就有咀嚼柳树皮可以减轻疼痛的记载。1838年，水杨酸SalicylicAcid从植物中提取出来。1860年，Kolbe首次合成水杨酸。1875年，水杨酸作为解热镇痛药在临床应用。1886年，水杨酸苯酯应用于临床。1853年，乙酰水杨酸（阿司匹林）已合成。1899年，开始用于临床。阿司匹林的作用机理阿司匹林，著名的药物，从19世纪末就开始使用，至今100多年的历史。20世纪70年代才弄清楚其作用原理为抑制环氧化酶，使前列腺素合成减少，前列腺素是导致炎症的物质。前列腺素也是合成血栓素的前体，抑制前列腺素合成也就抑制了血小板血栓素A2的合成，有抗血小板聚集的作用，用于心脑血管病人抗血栓作用。磷脂（细胞膜）磷脂酶花生四烯酸(AA)白三烯脂氧酶环氧化酶COX-1COX-2前列腺素G2(PGG2)PGH2PGI2PGD2PGE2PGF2α血栓素A2(TXA2)作用位点作用位点加剧炎症反应促进血小板聚集，形成血栓导致发热，及痛觉敏感阿司匹林Aspirin的作用模式Aspirin为不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂。COOHOH环氧化酶乙酰环氧化酶COOHOCCH3O阿司匹林的作用除抗炎，心血管系统疾病预防，最近发现对结肠癌也有预防作用，缺点是对胃粘膜有刺激作用，可引起胃及十二指肠出血。成盐、酰胺及酯可以改善：如阿司匹林铝盐、赖氨匹林、阿司匹林精氨酸盐、卡巴比林钙、贝诺酯（扑炎痛）、氟苯柳。OO-OCH3ONH3+NH3+O-O赖氨匹林aspirinlysineOOOONHO贝诺酯（扑炎痛）BenorilateFOHOOO氟苯柳flufenisal阿司匹林的代谢Aspirin的代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物，并与此种形式排出体外。COOHOCOCH3COOHOHOHNHOOHOOHOHOOHOHOGlucOCOOHOGlucGlycin阿司匹林Acetylsalicylicacid水杨酸Salicylicacid水杨酸甘氨酰Salicylglycine水杨酸葡萄糖醛酸Glucuronide水杨酸葡萄糖醛酸Glucuronide底下两产物名称一样阿司匹林的制备合成：以水杨酸为原料，在硫酸催化下用醋酐乙酰化制得。对乙酰氨基酚Paracetamol化学名：N-（4-羟基苯基）乙酰胺（N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide）商品名：扑热息痛。OHNHCOCH3为苯胺类解热镇痛药苯胺类解热镇痛药发展历史NHCOCH3NHCOCH3OC2H5NHCOCH3OH乙酰苯胺退热冰Acetanilide非那西丁Phenacetin1887年使用毒性大扑热息痛Paracetamol1893年上市一直沿用扑热息痛的合成对硝基苯酚经还原得到氨基酚，再经醋酸酰化得到本品。NO2OHOHNH2OHNHCH3OFeCH3COOHHCI扑热息痛的代谢ONCH3HOHONCH3HONH2OONCH3OHOH扑热息痛非那西丁引起高铁血红蛋白血症溶血性贫血引起高铁血红蛋白血症溶血性贫血，毒害肝细胞N-乙酰基亚胺醌毒性代谢产物葡萄糖酸结合物硫酸酯第二节非甾体抗炎药NSAIDNonsterodialAnti-inflammatoryDrugs定义和内容炎症是机体对感染的一种防御机制，主要表现为红肿、疼痛等。该类药用于治疗胶原组织疾病，如风湿、类风湿、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病。NSAID消耗量每年都呈明显上升趋势。美国曾统计每年至少有1500万人需要长期使用这类药物，这不包括非处方药布洛芬和阿司匹林。除苯胺外，解热镇痛药多具有抗炎作用。非甾体抗炎药分类吡唑酮类：羟布宗吲哚乙酸类：吲哚美辛、舒林酸邻氨基苯甲酸类：甲芬那酸、甲氯酚那酸1，2－苯并噻嗪类：吡罗昔康、美罗昔康苯乙酸类：双氯芬酸钠、托美丁、氯那唑酸芳基丙酸类：布洛芬、氟比洛酚、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬吡唑酮类NNOOOH羟布宗（羟基保泰松）Oxyphenbutazone吲哚乙酸类NClOOHOO吲哚美幸IndomethacinOOHSOF舒林酸Sulindac一、吡唑酮类NNOOOH羟布宗（羟基保泰松）Oxyphenbutazone一、吡唑酮类发展历程1884年德国化学家合成了安替比林，然后合成了氨基比林，其解热镇痛作用较Antipyrine优良，且无胃刺激性，曾广泛用于临床，但后来发现二者均可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症，尔后各国相继淘汰。NNO安替比林PhenazoneNNON氨基比林Aminophenazone都可以引起白细胞减少和粒细胞缺乏症结构类型:吡唑酮类有5-吡唑酮和3，5吡唑烷二酮两种类型一、吡唑酮类发展历程NNONSO-OONa+安乃近MetamizoleSodium为了寻找水溶性更大的药物，氨基比林引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到了安乃近。安乃近虽然毒性较低，但仍然会引起粒细胞缺乏症，加之稳定性问题，限制其使用，优点水溶性，可以做成注射剂。一、吡唑酮类发展历程1946年合成了3，5-吡唑烷二酮结构的保泰松，但解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强，被认为是关节炎治疗作用的一大突破，有促进尿酸排泄作用。用于治疗风湿性关节炎、痛风，仍有较大的副作用。后来还有γ-酮保泰松和磺吡酮NNOO保泰松Phenylbutazone一、吡唑酮类发展历程1961年发现Phenylbutazone体内的代谢物羟布宗（Oxyphenbutazone），同样具有消炎抗风湿作用，且毒性低，副作用小。同时还发现了γ-酮保泰松和磺吡酮。NNOOOγ-酮保泰松γ-KetophenylbutazoneNNOOSO磺吡酮SulfinpyrazoneNNOOOH羟布宗（羟基保泰松）OxyphenbutazonePhenylbutazone的构效关系NNOO－OH增加活性，—CH3，－CI，－NH2也有活性吡咯、异噁唑环替代吡唑环有活性环戊烷、环戊烯烷无活性－H，活性增加，—CH3取代活性消失丙基，烯丙基也有抗炎作用，γ-羟基正丁基无活性，γ-酮基正丁基活性增加12543保泰松的体内代谢NNOHOONNOONNOOGluNNOOOGluNNOOOHNNOOOHOHNNOOONNOOOHGlu羟布宗保泰松γ-羟基保泰松γ-酮保泰松羟布宗具有潜在的芳伯氨基羟布宗与冰醋酸及盐酸共热，水解生成4-羟基氢化偶氮苯，重排生成2,4－二氨基联苯酚和对羟基邻氨基苯胺。芳伯氨基邻氨基苯甲酸类NOHOHCOOHNHAr基本结构－邻氨基苯甲酸CH3CH3CH3ClClClCF3Ar＝甲芬那酸甲氯芬那酸氯芬那酸氟芬那酸甲芬那酸MefenamicAcid邻氨基苯甲酸类的特点采用电子等排原理设计，由氮原子取代水杨酸中氧原子得到，但该类药物并没有明显优势。甲芬那酸比保泰松抗炎活性强1.5倍，甲氯芬那酸作用最强，为甲芬那酸的25倍。吲哚乙酸类NOClOHOO吲哚美幸IndomethacinNCH2COOHCH3CCH3OOCl12345化学名：2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸吲哚美幸的特点吲哚美幸的发现与5羟色胺有关：5-羟色胺可能为炎症的化学致痛物质，Serotonin来源于色胺酸，风湿患者体内Tryptophan代谢水平较高。对吲哚乙酸类化合物研究，300多个此类化合物中，发现吲哚美幸为强力的镇痛消炎药。高效消炎镇痛药，比可的松强5倍，比保泰松强25倍，镇痛作用比阿斯匹林强10倍，用于治疗风湿病和风湿性关节炎。副作用较多，常见的胃肠道反应，肝脏损害，造血系统功能障碍。作用机理不是对抗5-羟色胺，而是，抑制前列腺素Prostaglandins的合成。NHNH2OHNHOHOHONH2色氨酸Tryptophan5-羟色胺Serotonin吲哚美幸的衍生药物NClOOHOO吲哚美幸IndomethacinOOHSOF舒林酸Sulindac齐多美幸Zidometacin吲哚美幸中的CI原子以叠氮原子替代，毒性较低。NOOHOON3芳基丙酸类OOH布洛芬IbuprofenOHOF氟比洛芬FlurbiprofenOHOO萘普生NaproxenOOHO非诺洛芬Fenoprofen酮替芬KetoprofenOOOH芳基丙酸类在研究植物激素时，发现芳基乙酸化合物具有抗炎作用，后来，证明芳基引入疏水性基团可使抗炎作用增强。OHO4-异丁基苯乙酸Ibufenac首先用于临床，但大剂量使用，可使谷草转氨酶升高。OOH后来，在乙酸基α碳上接上了甲基，得到布洛芬Ibuprofen，抗炎作用强，毒性低。OHOIbuprofen的α甲基用乙基替代得到布替布芬Butibufen，其抗炎作用与Ibuprofen相似，而可致溃疡作用较轻。代表药物布洛芬（Brufen，Ibuprofen）1）化学名：（±）2-（4-异丁基苯基）丙酸2）作用：在动物实验中，布诺芬的作用比乙酰水杨酸强16-32倍，但对胃肠道的副作用小，用于不能耐受阿司匹林、保泰松及吲哚美辛等药的患者。是一良好的口服的镇痛药，无阿片样中枢副作用。OOH芳基丙酸类镇痛抗炎药构效关系自从发现了Ibuprofen后，相继出现了一系列的此类优良药物，抗炎镇痛作用强于Ibuprofen。ArOHO引入甲基或乙基S构型X非共平面间位F，CI，活性增强对位也可以取代芳基、杂环、脂环等Ibuprofen的体内代谢Ibuprofen代谢迅速，其代谢主要发生在异丙基的ω-1和ω-2氧化，首先代谢为醇，而后是代谢为酸。无论哪种异构体，代谢产物为S（＋）-构型。更有趣的是R（－）构型在体内可以转化为S（＋）构型。OHOOHOOHOHOOHOHOOHOHOCH3OOHOHOOHO(+)Ibuprofen(+)Isomermajor(+)Isomer留下一个有意思的科学问题，等待大家去研究。Ibuprofen的合成Ibuprofen的合成是由甲苯与丙稀在钠-碳(钠-氧化铝）催化下制得异丁基苯，异丁基苯在无水三氯化铝催化下与乙酰氯作用，生成4-异丁基苯乙酮，再与氯乙酸乙酯进行Darzens反应，生成3-（4’-异丁基苯）-2,3-环氧丁酸乙酯，经水解脱羧、重排、制得2-(4’-异丁基苯）丙醛，再在碱性溶液中用硝酸银氧化得到。OOOOCH3HOOHOCH2=CHCH3Na-CCH3COCIAICI3CICH2COOC2H5CH3CH2ONa1.NaOH2.HCI1.AgNO3,OH-2.H+萘普生NaproxenOOHOH化学名称：（＋）-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸Naproxen是一个具有光学活性的药物，自从上市以来一直占据该类药物的销售前列，临床上用的S（＋）异构体。在抑制Prostaglandins生物合成方面，它是Aspirin的12倍，Phenylbutazone的10倍，Ibuprofen的3～4倍，但比Indomethacin低大约300倍。萘普生Naproxen的构效关系OOHOH6-位甲氧基若移至其它位置，则抗炎活性减弱，若以较小的亲脂性基团如CI、CH3等取代甲氧基仍然保留抗炎活