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影响胆碱能神经系统药物1.基本要求(1)结构类型、作用机制、构效关系、理化性质和代谢特点(2)结构特点与化学稳定性和毒副作用之间的关系2.胆碱受体激动剂(1)胆碱受体激动剂类药物结构特点、理化性质和构效关系,推测药物的化学稳定性、体内代谢特点,可能产生的毒副作用及使用特点(2)代表药物:硝酸毛果芸香碱、氯贝胆碱3.乙酰胆碱酯酶抑制剂(1)乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物结构特点、理化性质和构效关系,推测药物的化学稳定性、体内代谢特点,可能产生的毒副作用及使用特点(2)代表药物:溴新斯的明、碘解磷定第十四章影响胆碱能神经系统的药物作用类型:两大类按作用机制分4类:胆碱受体激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂M胆碱受体拮抗剂N胆碱受体拮抗剂第一节胆碱受体激动剂临床用途:通过兴奋胆碱受体,产生类似于乙酰胆碱的作用,使心率减慢,胃蠕动增加,瞳孔缩小。用于青光眼、胃肠张力缺乏和尿潴留等疾病。按来源有:天然产物的生物碱类和合成的胆碱酯类一、生物碱类胆碱受体激动剂考点:1.结构生物碱,内酯和咪唑2.性质:(1)咪唑环N1和N3显碱性(2)遇光易变质。(3)内酯环不稳定,碱性下被水解开环,生成无活性的毛果芸香酸钠盐而溶解。3.两个手性中心(内酯3,4位),右旋体在碱性条件下,其C-3位发生差向异构化,生成无活性的异毛果芸香碱。4.临床用滴眼液治疗原发性青光眼。二、胆碱酯类胆碱受体激动剂考点:1.结构及性质:季铵类化合物,极易溶于水2.一个手性碳,S异构体的活性高于R异构体。3.选择性M受体激动剂,对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高,用于手术后腹胀、尿潴留以及其它胃肠道或膀胱功能异常。第二节乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制乙酰胆碱酯酶,可减少乙酰胆碱分解,增强乙酰胆碱作用(拟胆碱药)临床作用①治疗重症肌无力,青光眼②老年痴呆症(第12章)考点:1.结构及性质:由三部分组成,季铵阳离子部分(极易溶于水)、芳环部分及氨基甲酸酯部分(碱性水液,水解)2.季铵口服吸收少,在肠内有一部分被破坏,故口服剂量远大于注射剂量。酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵。3.作用:可逆性胆碱酯酶抑制剂,治疗重症肌无力、术后腹胀及尿潴留。二、乙酰胆碱酯酶复活剂了解:一些有机磷农药和含磷的化学毒气是乙酰胆碱酯酶不可逆的抑制剂,导致乙酰胆碱在体内堆积,发生一系列中毒症状,需乙酰胆碱酯酶复活药救治。考点:1.结构:吡啶甲醛肟季铵盐。吡啶甲醛肟有三种异构体,其中2-吡啶甲醛肟季铵盐最有效2.用作有机磷中毒的解毒中毒早期用药,中、重度中毒时必须合并应用阿托品。在体内迅速被分解,维持作用时间短,根据病情须反复第三节M胆碱受体拮抗剂M胆碱受体拮抗剂选择性用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。解痉、散瞳、心动过缓分类:莨菪生物碱、合成类一、莨菪生物碱类M胆碱受体拮抗剂本考点的学习方法:以阿托品为重点,掌握其结构特点、理化性质、稳定性、手性特征等,其它的比照阿托品1.莨菪生物碱类的结构与手性特征①莨菪醇和莨菪酸成酯,又称莨菪碱。②莨菪醇有3个手性碳,但C1、C3、C5内消旋不产生旋光。③莨菪酸1个手性碳,天然来源S构型,提取时消旋化④天然左旋体活性强,但毒性更大,临床用消旋体,阿托品为外消旋体2.莨菪生物碱类的化学稳定性酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定,pH3.5-4.0最稳定,碱性溶液易水解。水解产物为莨菪醇和消旋莨菪酸。(制备其注射液时应注意调整pH,加1%氯化钠作稳定剂,采用硬质中性玻璃安瓿,注意灭菌温度)3.作用:解痉药、有机磷中毒解救、散瞳4.毒性大,可透过血脑屏障和胎盘,有瞳孔散大、唾液及汗液分泌减少、心跳加速、兴奋、烦躁、甚至惊厥。考点:1.与阿托品区别:在6,7位有一氧环,脂溶性增强,易进入中枢神经系统,是莨菪生物碱中中枢作用最强的。2.左旋东莨菪碱活性大。遇稀碱易发生消旋化。3.用于全身麻醉前给药、预防和控制晕动症、震颤麻痹、内脏平滑肌痉挛、感染性休克和有机磷酸酯中毒等。考点:1.区别:6-(S)-OH(山莨菪醇与托品酸的酯)2.天然左旋体,合成消旋体(654-2)3.6-羟基增加了药物的极性,难于透过血脑屏障,中枢作用很弱。4.用于抗休克、解痉考点:1.来源:东莨菪氮原子上引入烷基(N丁基)2.东莨菪醇成为季铵离子季铵,难以进入中枢,成为外周抗胆碱药。对中枢作用弱,用于解痉(胃、胆、肾)1.6,7位有氧桥,分子极性减少,增强中枢作用。2.6位有羟基,分子极性增强,中枢作用减弱中枢作用强度顺序是:东莨菪碱(氧桥)>阿托品>山莨菪碱(羟基)3.引入季铵(丁溴东莨菪碱),不进入中枢神经考点:1.东莨菪碱季铵化,并将其托品酸改造为二噻酚羟基乙酸而衍生出的。2.松弛支气管平滑肌作用较强,用于可逆性气道阻塞的维持治疗和慢性阻塞性肺疾病。干粉吸入本品从肺吸收考点:阿托品季铵化得到,不能进入中枢神经系统,松弛支气管平滑肌作用较强二、合成的M胆碱受体拮抗剂只有1个代表药考点:1.属于氨基醇酯2.季铵化合物,在胃肠道吸收不完全,中枢副作用小,治胃肠溃疡1.式中R1和R2通常为较大基团,可以稠合成三元氧蒽环,如溴丙胺太林。2.大多数强效M胆碱受体拮抗剂的R3为OH。3.R4、R5通常以甲基等较小的烷基为好。4.最强的抗胆碱药结构中n=2,通常碳链长度2~4个碳5.大多数结构中X是酯键-COO-,即氨基醇酯类。X也可以是-O-,即为氨基醚类。将X去掉则为氨基醇类。第四节N胆碱受体拮抗剂了解:1.主要是神经肌肉阻断剂,又称为肌肉松弛药(肌松药),临床用作麻醉辅助药。2.按照作用机制可分为去极化型肌松药和非去极化型肌松药一、去极化型肌肉松弛药考点:1.结构及性质:具有酯结构,固体稳定,碱性条件下易被水解,生成两分子氯化胆碱与一分子琥珀酸2.代谢:迅速被胆碱酯酶水解失活,持续时间短,生成胆碱和琥珀酸3.不能与碱性药物如硫喷妥钠合用二、非去极化型肌肉松弛药按结构分为异喹啉类和甾烷类第一类:四氢异喹啉类考点:1.双季铵结构,异喹啉类,氮上有较大的基团2.体内可以发生非酶性Hofmann消除反应,及酯水解反应,快速代谢失活,避免了酶催化的代谢过程,比较安全的肌松药。3.4个手性中心,理论上16个旋光异构体。顺阿曲库铵的活性最强。4.制备和贮存注射液,注意pH和温度对稳定性的影响。因此pH3.5时最稳定。起效(1-2min),维持长(30min),(二)多库氯铵(新)四氢异喹啉类考点:双季铵结构,起效稍慢(4-6min),维持长(90~120min),为一长效药物。(三)米库氯铵(新)考点:双季铵结构,起效快(2~4min),维持短(12~18min),为短效药物下列莨菪类药物构效关系的叙述,哪个是错的A.阿托品结构中6,7位上无三元氧桥B.东莨菪碱结构中6,7位上有三元氧桥C.山莨菪碱结构中有6β–羟基D.中枢作用:阿托品>东莨菪碱>山莨菪碱E.中枢作用:东莨菪碱>阿托品>山莨菪碱多选题哪些符合硝酸毛果芸香碱A.胆碱受体激动剂B.两个手性中心C.内酯环碱性下被水解开环D.C-3位发生差向异构化,生成无活性的异毛果芸香碱E.分子中有嘧啶杂环
本文标题:14影响胆碱能神经系统的药物
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