临床药物的合理使用及抗生素可替代品的探讨

临床药物的合理使用及抗生素可替代品的探讨畜牧人论坛－－动保频道版主鼎正药业（天津）有限公司杨小勇2007年1月23日畜牧人论坛北京峰会当前面临的问题药物残留－－食品安全问题－－医疗事故－－进出口贸易－－国际形象问题－－对人危害－－过敏（四环素、氨基糖苷、青霉素）、耐药饲料中使用抗生素产生具有抗药性的细菌，现已经证实确有抗药性细菌从动物转移到了人类，对人类健康构成威胁。耐药性－－可选药物越来越少，养殖成本增加免疫机能影响－－生产性能下降环境政策畜禽产品市场持续不景气；抗菌药物促生长添加剂商业前景不容乐观，如欧洲已禁止使用维吉尼亚霉素、螺旋霉素、泰乐霉素和柑菌肽锌；国家的一系列文件、日本的肯定列表制度.兽药与添加剂在动物性食品的残留毒性越来越引起人们的关注；多宝鱼事件氟喹诺酮类药物在食品动物中的应用也被禁止。我们的现状保守估计抗生素占临床用药3/4以上，头孢菌素占很大比重。产超广谱β－内酰胺酶（ESBLs）革兰阴性杆菌喹诺酮类抗生素进入我国仅仅20多年，耐药率已经达60%-70%；肺炎链球菌，过去对青霉素、红霉素、磺胺等药品都很敏感耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌除万古霉素外已经无药可治；大环内酯类抗菌药导致支原体治疗困扰整个养禽业。02年对禽大肠杆菌比较敏感的头孢目前局部地区耐药达70％一上。林克克林霉素在一定地区对大肠杆菌无效。丁胺卡那霉素耐药也非常严重。截至目前共有1328家，有兽药生产许可证。1584家统计数字，淘20％药学基本概念不清楚缓释制剂;控释制剂;靶向制剂;＊抗菌药物的后效应;＊抗菌药物的时间依赖性;＊抗菌药物的剂量依赖性;＊序贯疗法,升阶梯治疗，降阶梯治疗。是指细菌与抗生素短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。PAE的机理可能因药物清除后，药物在细菌靶位仍长时间结合，而致细菌非致死性损伤、恢复再生长时间延迟所致。抗生素药代学/药效学关系分类根据抗菌药物抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性，大致可将其分为三类：浓度依赖性：抗生素杀菌作用与临床效果与药物浓度相关。时间依赖性：抗生素的杀菌作用随抗生素作用时间增加而增加。与时间有关但半衰期或PAE较长：此种分类也为不同药物依据PK/PD参数设计给药方案提供重要依据。浓度依赖性抗生素氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等。其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。可以通过提高Cmax来提高临床疗效，但Cmax不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。时间依赖性药物多数β-内酰胺类、林可霉素类等。抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，而与峰浓度关系较小。时间依赖性且抗菌活性持续时间较长的抗菌药物阿齐霉素等部分大环内酯类、链阳菌素类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。SBA或FBA指给药后可以杀灭99.9%细菌的最大血清或体液稀释倍数，它与血药浓度成正比，与MBC成反比，是反映PK/PD的综合参数。研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒细胞减少伴发热等严重感染，峰值SBA应大于8，临床治疗方有效。FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液杀菌效价，为控制局部感染设计给药方案的参考依据。氨基糖苷类日剂量单次给药氨基糖苷类属于浓度依赖型抗生素。氨基糖苷类Cmax/MIC与临床疗效呈正相关。在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得较多次给药更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床疗效。但应注意Cmax不得超过最低毒性剂量。氟喹诺酮类抗生素氟喹诺酮类抗生素与氨基糖苷类抗生素同属于浓度依赖性抗菌药物，且具有较长的抗生素后效应。评价氟喹诺酮类抗生素疗效最主要的参数为Cmax/MIC、AUC/MIC研究表明对革兰阴性菌的24小时AUC/MIC比值应在100以上，对肺炎链球菌的24小时AUC/MIC比值应达25~30。Cmax/MIC达8-10较为合适.给药间隔时间可参考Cmax/MIC、AUC/MICT1/2β和PAE，多数为日剂量1-2次给药。影响喹诺酮临床疗效的主要因素浓度依赖性抗生素浓度越高，病原菌清除越快最好的药效评估参数AUIC与Cmax/MIC良好的AUIC和较高的Cmax/MIC可以预测临床疗效、衡量药物抗菌活性及防止耐药性产生PK/PD与喹诺酮耐药不同的作用机制使喹诺酮与青霉素、头孢菌素及大环内酯类药物之间无交叉耐药。以往的喹诺酮类耐药可能与低AUIC值相关(CiproAUIC16,LevoAUIC45)（对肺炎链球菌）为取得良好的细菌清除率及防止耐药性产生，建议AUIC范围：60—120新喹诺酮如莫西沙星AUIC值高达192β-内酰胺类抗生素β-内酰胺类抗生素包括青霉素类、头孢菌素类、氨曲南等，为时间依赖性抗菌药物。TMIC是评定该类药物疗效的重要参数。要达到最大抗菌作用，应使TMIC为给药间隔40%~50%以上。T1/2为1~2小时的β-内酰胺类抗生素如氨曲南、头孢唑啉、头孢他啶、头孢噻肟等，每日2~3次给药，即可使大部分给药间隔时间中药物浓度高于MICT1/2为30~60min的其它头孢菌素类和大部分青霉素类，需每日多次给药碳青霉素烯类抗生素：如亚胺培南、美洛培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性，又显示较长的PAE，因此临床应用该类药物时可适当延长药物给药间隔时间，采取每日2-3次的给药方案β-内酰胺类抗生素大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素属于时间依赖性抗菌药物，但有较长的抗生素后效应。TMIC、T1/2ß和PAE是评定该类药物疗效的重要参数。某些大环内酯类药物T1/2ß较长，可考虑特殊的给药方案。如阿齐霉素血浆T1/2ß为24h，组织T1/2ß可达72h,连续三日给药，停药七天，仍可使组织中保持有效浓度。抗菌药物的药代动力学了解不够药物的吸收；＊药物的分布；＊药物的代谢；＊药物的排泄。抗菌药物药代动力学和药效动力学参数是决定抗菌药物-机体-致病菌三要素相互关系的重要依据。PK/PD的概念PK：Pharmacokinetics药代动力学抗菌药物的药代动力学是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响。抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的致病菌，而药代动力学是决定药物在感染部位是否可达有效浓度的重要因素吸收速率常数（Ka）吸收半衰期（T1/2α）达峰时间（Tmax）血药峰浓度（Cmax）生物利用度（F）PD：Pharmacodynamics药效学肝药酶易受药物的诱导或抑制如许多大环内酯类（如红霉素）和氟喹诺酮类（如依诺沙星）对肝药酶有抑制作用。青霉素类和头孢菌素类大多品种、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、磺胺类等主要经肾排泄。大环内酯类、林可霉素类等非主要经肾排泄，但也可在尿中达到较高浓度。肾功能减退时，主要要经肾排泄的药物消除半衰期（T1/2β）延长，应适当调整剂量。大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮、头孢曲松等主要或部分经肝胆系统排泄。氨基糖苷类、氨苄西林、哌拉西林等在胆汁中可达一定浓度。部分药物在体内的分布骨克林霉素、林可霉素、磷霉素、氧氟沙星、依诺沙星、环丙沙星前列腺氟喹诺酮、红霉素、SMZ、TMP、四环素胆汁大环丙酯、林可霉素、利福霉素、头孢哌酮、头孢曲松；庆大霉素等、氨苄青霉素、哌拉西林浆膜腔大多药物可入，除包裹积液或脓稠最低抑菌浓度和最低杀菌浓度MIC/MBC用于比较不同药物的药效强度。MBC/MIC值比较接近时,说明该药可能为杀菌剂。MIC:试管法微量稀释法琼脂稀释法E-TestMBC:琼脂平板菌落记数法抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，而且不会出现耐药突变；药物浓度低于MIC，自然不能达到预期的治疗成功，但也不会选择耐药菌株。但药物浓度如果在突变选择窗内，即使临床治疗成功，也将可能出现耐药突变，。抗菌药最突出的特点独特的抗菌特点耐药革兰阳性菌万古霉素替考拉宁利奈唑酮、产ESBL革兰阴性菌碳青霉烯类、酶抑制剂复合剂、头霉素耐庆大革兰阴性菌异帕米星、阿米卡星、奈替米星＊感染部位药物浓度高＊安全单纯G+菌感染不选用：三代头孢氨基苷类氟喹肝功能减退时抗菌药物的应用药物对肝脏的作用肝病时应用大环内酯类自肝胆系统清除减少；按原量慎用减量应用，酯化物具肝毒性避免应用其酯化物林可类半减期延长，清除减少转氨酶增高减量慎用氯在肝内代谢减少，血液系毒性避免使用利福平可致肝毒性，可与胆红素竞争酶结合致避免使用，尤应高胆红血症避免与异烟肼同用异烟肼乙酰肼清除减少，具肝毒性避免使用或慎用两性B肝毒性、黄疸禁用四，土严重肝脂肪变性避免使用磺胺肝内代谢，与胆红素竞争血浆蛋白结合，避免使用引起高胆红素血症酮康唑、咪康唑肝内代谢灭活，肝病时灭活减少避免使用，或监测血药浓度慎用哌拉、阿洛肾、肝清除，肝病时清除减少严重肝病时间减量慎用噻肟、噻吩肾、肝清除，严重肝病清除减少严重肝病时间减量使用肝功能减退时适用的抗菌药b-内酰胺类多粘菌类氨基糖苷类磷霉素万古霉素类肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用可选用，按原治疗量或略减量红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素B、异烟肼、乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑可选用，剂量需中等度减少者青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、氨曲南、亚胺培南、SMZ+TMP*避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶不宜用者四环素类**、呋喃妥因、萘啶酸*在血药浓度监测条件下应用**除多西环素外抗生素可替代品的分析微生态制剂酶制剂寡糖饲料酸化剂生物制剂及生物活性多肽糖萜素中草药制剂微生态制剂前景广阔，疗效确实市场环境不好技术水平单一，限于低端发酵，发酵水平低下，菌种改良工作落后。技术投入不足。比较成功的一些细菌－－蜡样芽孢杆菌等酶及酸化剂等脂肪酶、淀粉脢、纤维素酶等柠檬酸现已证实许多有机酸及其盐可作为非抗菌性的替代物，其效应在断奶之后的几个星期内最明显。这种正面效应背后的机制尚未完全明了，但原因可能是与胃肠道微生物区系的互作。具有抗分泌功能的多肽的内源性产量的增加，可以抑制病原在小肠内的分泌并且减轻小肠内的炎性反应。双乙酸钠寡糖及多糖低聚木糖壳聚糖国内一些企业在应用，部分动物临床效果不明显宠物和家畜效果比较乐观一些多糖效果明显－－－海藻多糖等寡糖类不被单胃动物自身消化酶所利用，可直接进入肠道为有益首所利用，而支持有益菌生长并阻断原菌在肠道定植。生物制剂及糖萜素目前技术还处于萌芽阶段常见生物活性多肽问题分析干扰素白细胞介素抗菌肽免疫球蛋白卡介菌多糖－－鸭上应用效果良好糖萜素是从山茶科饼粕中提取的三萜皂苷类与糖类的混合物，呈黄色或棕色粉末状，具有清除自由基和抗氧化、增强机体免疫、抗应激、促进蛋白质合成、提高畜禽生产性能以及改善畜产品品质的作用。糖萜素通过促进畜禽体内的新陈代谢和加强体液循环过程，帮助净化肝内环境，加快肝细胞的繁殖，增强肝细胞活力和解毒能力，清除体内自由基和重金属元素。其活性物质能延缓畜禽体细胞老化速度，减少体内脂肪氧化反应和胆固醇合成，增加畜禽产品中多不饱和脂肪酸的含量，同时提高畜禽产品的品质和风味。生物活性肽是一类分子量小于6000Da，构象较松散，具有多种生物学功能的多肽和不到10个氨基酸组成的小肽，主要有营养作用、激素作用、免疫调节作用、抗菌作用、抗肿瘤作用以及具有与矿物质结合的特性等。中草药及植物提取物技术落后但前景广阔国家缺乏相应标准，规模化还需要很长的路基础理论匮乏，缺乏真正的中医理论人才的涉入。问题浪费大、原料极不稳定、加工成本高、现有提取工艺不能满足要求。如金丝桃素