AL型系统性淀粉样变性的诊治

AL型系统性淀粉样变性的诊治任贵生2016-08-04梅奥诊所／肾脏病理学会关于肾小球肾炎病理分类、诊断及报告共识定义由于淀粉样纤维（一种细胞外异常折叠蛋白）的聚集引起器官和组织损伤所导致的一类疾病，可以侵犯任何器官根据淀粉样纤维前体的不同，共有20余种亚型，其中14种可引起系统性病变淀粉样变性的分型性质分型浆细胞病AL型继发性疾病AA型遗传型ATTR型AApoAⅠ型AApoAⅣ型AFib型AGel型AL型淀粉样变性是临床最常见的系统性淀粉样变性：MayoClinic报道：经年龄和性别校正后的发病率为8.9/百万人/年；1999年英国国家卫生服务（NHS）部门委托国家淀粉样变性中心（NAC）进行淀粉样变性流行病学调查，研究结果于2013年发表于BritishJournalofHaematology背景BritishJournalofHaematology,2014;99(2),209-221.Haematologica,2014;99(2),209-221.背景指南的发表情况BCSHNCCN2012年专家共识梅奥第一作者JulianD.GillmoreKennethCAndersonRLComenzoAngelaDispenzieri单位英国国家淀粉样变性中心麻省总医院癌症中心TuftsMedicalCenter梅奥临床中心发表文章2014，BJHNCCN网站每年更新2012，Leukemia2015，MayoClinProc影响因子5.110.16.26参考文献1844653202诊治思路1）怀疑淀粉样变性的可能2）明确淀粉样物质的存在3）进行淀粉样蛋白的分型4）评估受累范围和程度5）危险分层6）选择治疗方案7）评估血液学和器官反应怀疑淀粉样变性的可能—临床表现心功能不全及心律失常，心电图广泛低电压，超声提示心室壁增厚蛋白尿及肾功能不全，严重肾功能衰竭时仍存在蛋白尿，慢性肾衰终末期肾脏体积也无缩小低血压，尤其是直立性低血压手足麻木等肝功能异常，AKP升高，肝大明确淀粉样物质的存在进行淀粉样蛋白的分型免疫组化/荧光以抗原、抗体反应为基础操作简便、快捷成功率为65％-87％PickenMM．Newinsightsintosystemicamyloidosis：theimportanceofdiagnosisofspecifictype．CurrOpinNephrolHypertens，2007，16(3)：196-203．免疫组化/荧光基因检测有助于降低不典型患者的漏诊及误诊率质谱（MassSpectrometry，MS）Lasercapturemicrodissection（LMD）沈恺妮.利用激光显微切割联合质谱蛋白质组学方法进行系统性淀粉样变性分型研究背景评估受累范围和程度由于出血的风险，不推荐进行多器官的活检。而应该通过一个部位的活检明确诊断，再通过非侵袭性的方法全面评估受累的范围和程度。JulianD.Gillmore.GuidelinesonthediagnosisandinvestigationofALamyloidosis.评估受累范围和程度检测指标意义血单特异性游离轻链评估疾病负荷免疫固定电泳图谱明确M蛋白情况骨穿（浆细胞比例）判断是否合并多发性骨髓瘤评估受累范围和程度受累器官检测项目目的心脏NT-PROBNP、PRO-BNP、TnT心电图心脏超声心脏MRI心脏危险程度分级明确室间隔厚度及射血分数肾脏24小时尿蛋白定量血肌酐评估肾功能肝脏B超碱性磷酸酶观察肝脏大小肺胸部CT明确是否存在间质改变神经神经传导速率等评估是否存在神经受累评估受累范围和程度受累器官标准心脏无其他原因，超声心动图示室间隔厚度＞12mm在没有肾功能不全和房颤的情况下，N端前脑钠肽＞39pmol/L肾脏尿蛋白＞0.5g/24h（非本周蛋白尿）肝脏肝脏最大直径＞15cm（排除心衰）碱性磷酸酶＞正常上限1.5倍神经周围神经病：对称性下肢感觉运动轴突性周围神经病自主神经病：胃排空障碍，假性梗阻，体位性低血压，与直接的器官浸润无关的排尿障碍胃肠道活检证据肺活检证据或影像学提示间质浸润软组织巨舌，关节病，皮肤改变，活检证实的肌病或肌肉假性肥大，淋巴结病，腕管综合征GertzMA,ComenzoR,FalkRH,etal.Definitionoforganinvolvementandtreatmentresponseinimmunoglobulinlightchainamyloidosis(AL):aconsensusopinionfromthe10thInternationalSymposiumonAmyloidandAmyloidosis,Tours,France,18-22April2004.AmJHematol,2005,79(4):319-328.评估受累范围和程度图a：AL型系统性淀粉样变性患者，淀粉样物质沉积于骨骼、肝脏和脾脏图b：AA型系统性淀粉样变性患者，淀粉样物质沉积于脾脏、肾脏和肾上腺血清淀粉样P成分(SerumamyloidPcomponent，SAP)存在于所有类型的淀粉样沉积物中，SAP扫描可以评估受累的范围和程度PhilipN.Hawkins.SerumamyloidPcomponentscintigraphyfordiagnosisandmonitoringamyloidosis.CurrentOpinioninNephrologyandHypertension2002,11:649-655危险分层•对AL型系统性淀粉样变性患者而言，心脏受累的程度对预后的影响是最大的•与超声心动图相比，心肌标志物的可重复性更佳，同时便于检查、费用较低，因此更适合用来对患者的预后进行评估•有时候必须考虑到肾功能情况对心肌标志物的影响危险分层分层系统肌钙蛋白T(ng/mL)NT-proBNP(pg/mL)其它参数梅奥20040.035332...1期=均低于；2期=1个高于；3期=均高于梅奥20043期（欧洲修订版）≥0.035≥332且≤8500收缩压100mmHg3A期=NT-proBNP≤8500pg/mL且血压100mmHg；3B期=3A和3C期之外；3C期=NT-proBNP8500pg/mL且血压≤100mmHg；梅奥20120.0251800dFLC180mg/L1期=均小于；2期=1个高于；3期=2个高于；4期=均高于梅奥2013移植纳入标准0.065000高肌钙蛋白T的100天死亡率为25%-28%；高NT-proBNP的10月死亡率为25%梅奥2015移植纳入标准0.06无此条如收缩压90mmHg，100天的TRM13%，1年的TRM为18%危险分层（Dispenzierietal.2004）StageⅠ：N端前脑钠肽＜39pmol/L且肌钙蛋白T＜0.035ug/L。中位生存期为26.4个月StageⅡ：N端前脑钠肽＞39pmol/L或肌钙蛋白T＞0.035ug/L。中位生存期为10.5个月StageⅢ：N端前脑钠肽＞39pmol/L且肌钙蛋白T＞0.035ug/L。中位生存期为3.5个月危险分层（Kumaretal.2012）NT-proBNP≥1,800pg/mL计为1分，反之为0分肌钙蛋白T≥0.025ng/mL计为1分，反之为0分差值轻链（疾病相关和无关的血轻链水平的差值，dFLC）≥180mg/L计为1分，反之为0分3个得分相加，总分0-3分对应分期为I-IV期，中位OS分别为94.1、40.3、14和5.8个月危险分层（李婷等，尚未发表）细胞遗传学与预后（MM）探针名称标记染色体异常染色体临床意义MM全套p5317del17p预后较差：p53缺失（24.7个月）1q21扩增（21.9个月）t(4;14)、t(14;16)异位（24.7个月）预后中等：RB1缺失，D13S319缺失（42.3个月）预后较好：t（11;14）（50.5个月）D13S31913del(13q14)GLPIGH14t(14q;v)RB113del(13q14)1q2111q21LSIIGH/CCND111；14t(11;14)LSIFGFR3/IGH4；14t(4;14)LSIIGH/MAF14；16t(14;16)SuzanneR,blood,2001细胞遗传学与预后（AL）TilmannB,blood,2008细胞遗传学与预后（AL）AlanH.B,Haematologic,2009细胞遗传学与预后（AL）BochtlerT,Amyloid,2014细胞遗传学与预后（AL）细胞遗传学与预后（AL）WarsameR,BloodCancerJ,2015细胞遗传学与预后（AL）13号染色体的缺失预示更好的OR，但与OS无关，t(11,14)与OR和OS均无关，FISH异常的预后价值不明确治疗目标•总体上讲，血液学缓解越好，就越可能达到器官缓解，总体生存期也越长。但是很多患者身体虚弱，而器官缓解可能很晚才能达到，部分患者在达到器官缓解前便已经死亡，因此治疗的收益可能会被部分抵消•最新达成共识的治疗目标是：在无严重的治疗相关毒性的前提下，至少达到VGPR（dFLC40mg/L）或dFLC至少降低90%KaufmanGP,DispenzieriA,GertzMA,etal.KineticsoforganresponseandsurvivalfollowingnormalizationoftheserumfreelightchainratioinALamyloidosis.AmJHematol,2015,90(3):181-186.临床试验只要条件允许，患者应于有条件的单位加入临床试验！治疗步骤图1.新诊断的AL型系统性淀粉样变性患者的非研究性治疗流程注意：该流程图中的很多建议尚缺乏临床试验支持。a移植标准见下文。b若未及时进行自体外周血造血干细胞移植或有相关临床指征，则给予诱导治疗。c若2个月内血液学参数的降低不超过50%，考虑更换方案。d梅奥2012年AL型系统性淀粉样变性分期系统Ⅰ期或Ⅱ期。e自体外周血造血干细胞移植100天或化疗4-6个疗程后。BM=骨髓；CRAB=高血钙、肾功能不全、贫血或骨病变；CyBorD=环磷酰胺+硼替佐米+地塞米松；ASCT=自体外周血造血干细胞移植；Mel=马法兰；PC=浆细胞；PR=部分缓解；VGPR=非常好的部分缓解。否是是否是否是符合移植标准a不符合移植标准a观察诱导治疗2-4个疗程b低危d?继续化疗Mel-Dex或CyBorDc不愿移植≥PRBMPC比例≥10%或CRAB血液学≥VGPReMel200ASCT否新诊断的AL型系统性淀粉样变性ASCT的疗效和安全性在一项对患者的年龄、性别、病程、心脏功能、血肌酐、室间隔厚度、神经受累情况和尿蛋白定量进行了配对的病例对照研究中，移植组与非移植组的1年、2年和4年的OS率分别为89%vs.71%，81%vs.55%和77%vs.41%。梅奥医疗中心进行了两项队列研究，第一项纳入1996-2009年间接受ASCT的患者（n=410），第二项纳入2009-2011年间接受ASCT的患者（n=89）。在第一项研究中，100天内的TRM为10.5%（43/410），而第二项研究中仅为1.1%（1/89）。DispenzieriA,LacyMQ,KyleRA,etal.Eligibilityforhematopoieticstem-celltransplantationforprimarysystemicamyloidosisisafavorableprognosticfactorforsurvival.JClinOncol,2001,19(14):3350-3356.GertzMA,LacyMQ,DispenzieriA,etal.Refinementinpatientselectiontoreducetreatment-relatedmortalityfromautologo