产NDM-1泛耐药肠杆菌科细菌-超级细菌

产NDM-1泛耐药肠杆菌科细菌-超级细菌•自8月11日《柳叶刀-感染》杂志披露英国、印度，巴基斯坦存在“超级细菌”以来，在不足三个月的时间内，“超级耐药菌”疫情已经在世界范围内流行：8月11日，加拿大发现2例病例；8月13日，法国出现病例。10月4日台湾发现1例病例；截止到10月8日，日本的感染患者激增到53人，并且出现4例死亡病例。“超级细菌”疫情已经波及十余个国家。感染“超级细菌”的人数不断攀升、死亡病例不断增加。数月前，只在印度、英国小规模爆发的“超级细菌”疫情，目前已经形成在全球范围内大规模流行的态势。•10月26日，我国发现三例“超级细菌”感染病例：在宁夏的两名新生儿和福建的一名老年死亡病例者身上，分别检出了三株“超级耐药菌”。中国的感染病例没有“跨国医疗旅游”的经历，并且发现的“超级细菌”也属于人体的正常菌群或条件致病菌。这与此前国外报道的“超级细菌”感染病例明显不同。我国检出的“超级细菌”虽也携带“NDM-1”耐药基因，但却呈现出“来路不明，致病性不强”的特点。•2010.10.9中国卫生部、总后卫生部和国家中医药管理局共同发布《产NDM-1泛耐药肠杆菌科细菌感染诊疗指南》（试行版）以应对可能出现的产NDM-1耐药菌流行情况。内容1.定义和简介;2.病原与流行病学;3.临床特点;4.实验室诊断；5.抗菌治疗;6.预防与控制;7.抗菌药物应用管理NDM-1的基因•NDM-1(新德里金属β-内酰胺酶)并不是细菌的名称，而是一种耐药基因;NDM-1基因位于細菌的质体上，可透过接合作用传递于不同菌种之间，整合到细菌本身染色体后具有了多重抗药性，由此可能变身为超级耐药细菌；目前最常見是由大肠杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌携帶，目前担心的是如果其传递给某些严重感染的菌群上，将成为全球性的健康威胁。新德里金属β-内酰胺酶•该酶全长269个氨基酸，且在酶活性位点附近具有独特的氨基酸残基以及金属锌离子，并能与碳青霉烯类抗生素更紧密地接合；•由于该名患者是在印度首都新德里接受治疗时被细菌感染的，于是研究者将这一新型金属β-内酰胺酶命名为新德里金属β-内酰胺酶(NewDelhimetallo-β-lactamase1)，即NDM-1，同时以blaNDM-1命名编码NDM-1的基因。产NDM-1的细菌•据研究报道，目前还没有针对NDM-1相关超级细菌的特效抗生素。由于NDM-1多发现于大肠杆菌和肺炎克雷伯氏菌，属于条件致病菌，因此要阻止NDM-1的传播，一方面要尽快识别NDM-1感染病例，并将任何感染者隔离起来。另一方面加强对感染控制措施，例如对医院设备进行消毒，医生和护士用抗菌香皂洗手等，减少感染几率。日本新潟大学功拍摄到的拥有“NDM－1”的大肠菌NDM-1进入大肠杆菌后成为超级细菌NDM-1超级细菌感染示意图细菌耐药概念•多重耐药（multipledrugresistance,MRD）:指细菌同时对三种以上结构不同（作用机制不同）抗菌药物耐药，如头孢菌素、喹诺酮类、氨基糖苷类；•泛耐药（pan-drugresistance,PDR）:细菌对本身敏感的所有药物耐药；泛耐药菌(pandrugresistantbacteria)是指对5～7个种类抗菌药物均耐药的细菌,包括假单胞菌属、不动杆菌属、寡养单胞菌属等非发酵菌.细菌耐药概念•超级细菌（superbug）:并非科学概念，一般指PDR与部分MDR，没有确切定义，以下细菌属于此列：–MRSA（耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）–VRSA(耐万古霉素金黄色葡萄球菌);–VRE（耐万古霉素肠球菌）;–MDRSP（耐多药肺炎链球菌);–产碳青霉烯酶肠杆菌（KPC[耐碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌]和产NDM-1细菌）超级病菌怎样炼成？•1920年医院感染的主要病原菌是链球菌。•1960年产生了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)，MRSA取代链球菌成为医院感染的主要菌种。耐青霉素的肺炎链球菌同时出现。•1990年耐万古霉素的肠球菌（VRE）、耐链霉素的“食肉链球菌”被发现。•2000年出现绿脓杆菌，对氨苄西林、阿莫西林、头孢呋辛等8种抗生素的耐药性达100%；肺炎克雷伯氏菌，对头孢呋辛、头孢他定等16种高档抗生素的耐药性高达52%-100%。•2010年研究者发现携有一个特殊基因的数种细菌具有超级抗药性，可使细菌获得超级抗药性的基因名为NDM－1。NDM-1仅仅是开始，未来抑制超级细菌面临挑战•滥用抗生素所致：研究人员认为，滥用抗生素是出现超级细菌的原因。抗生素诞生之初曾是杀菌的神奇武器，但细菌也逐渐进化出抗药性，近年来屡屡出现能抵抗多种抗生素的超级细菌。由于新型抗生素的研发速度相对较慢，对付超级细菌已经成为现代医学面临的一个难题。•超级细菌引发重大公共卫生问：随着抗生素的大量使用，细菌耐药性越来越强，有专家预言，未来人类可能真的无药可用，因为细菌太强大，不断的进化导致没有药可以抑制其蔓延。早在2004年英格兰和威尔士地区就有2247人死于“艰难梭菌”，而MRSA导致的死亡也有1100人。虽然近期报道比利时男子是NDM-1致死第一人，但感染者已超过170例，可以说目前超级细菌正在全世界快速蔓延，已发展成为世界性难题。最后一道防线即将崩塌—万古霉素•万古霉素作为治疗多重耐药的革兰阳性球菌的最好药物之一，在医学界被认为是“对付细菌的最后一道防线”，但如今越来越多的研究表明所有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌都已经对万古霉素存在一定的耐药性，而耐万古霉素肠球菌（简称VRE）的发现更加剧了人们的担忧。虽然有报道称改变万古霉素结构可以起到抑制超级细菌的作用，但目前还没有得到证实，人类目前最有效的办法就是减少抗生素的使用，抑制耐药菌的传播。内容1.定义与简介;2.病原与流行病学;3.临床特点;4.实验室诊断5.抗菌治疗;6.预防与控制;7.抗菌药物应用管理细菌耐药机制PBPPBPPBPgggplasmidABABIII通透性降低I抗菌药物钝化IV主动外排抗菌药物钝化酶II抗菌靶位变异β-内酰胺酶青霉素1st头孢2ed菌素3rd头孢菌素4th头孢菌素碳青霉烯类青霉素酶广谱β-内酰胺酶超广谱β-内酰胺酶碳青霉烯酶金属碳青霉烯酶：活性部位需要有锌离子结合，包括：NDM-1、IMP、VIM、GIM、SIM、SPM等型别。非金属碳青霉烯酶：活性部位不需要金属离子存在，包括OXA(D类)、KPC（C类）代表酶。产NDM-1细菌的发现•2008年在一位印度裔瑞典尿路感染患者中发现对碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌，该菌对所有β-内酰胺类抗菌药物耐药，对环丙沙星也不敏感，仅对多粘菌素E敏感；•该患者有多年糖尿病和中风史，经常往返于印度和瑞典之间，此前4月曾因臀部脓肿在印度住院治疗，其后回到瑞典，因尿路感染再度入院；•这株细菌携带一种新型金属β-内酰胺酶，研究人员根据患者感染地命名这种酶为NDM-1。南亚和英国流行情况:10.1016/S1473-3099(10)70143-2产NDM-1细菌种类肠杆菌科埃希菌属大肠埃希菌枸橼酸菌属弗劳地枸橼酸菌、异型枸橼酸菌、无丙二酸枸橼酸菌克雷伯菌属肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、臭鼻克雷伯菌肠杆菌属阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、板崎肠杆菌、聚团肠杆菌摩根菌属摩根摩根菌泛菌属成团泛菌、弥散泛菌普罗威登菌属产碱普罗威登菌、斯氏普罗威登菌、鲁氏普罗威登菌沙雷菌属粘质沙雷菌、液化沙雷菌、深红沙雷菌、居泉沙雷菌变形杆菌属奇异变形杆菌、普通变形杆菌、产粘变形杆菌志贺菌属志贺、宋内、弗氏、鲍氏志贺菌沙门菌属伤寒沙门菌、肠炎沙门菌、猪霍乱沙门菌、副伤寒沙门菌哈弗尼亚属蜂房哈弗尼亚菌耶尔森菌属鼠疫耶尔森菌，小肠结炎肠耶尔森菌、假结核耶尔森菌全球产NDM-1细菌流行情况传播方式•医院内感染–污染的医疗器械;–污染的医疗用品;–污染的手•跨国传播–跨国医疗旅游内容1.定义与简介;2.病原与流行病学;3.临床特点;4.实验室诊断；5.抗菌治疗;6.预防与控制;7.抗菌药物应用管理产NDM-1细菌感染临床特点•产NDM-1细菌主要表现为多重耐药，致病力与敏感细菌没有差别；•主要引起医院感染；有社区感染报道；•感染危险因素：–危重患者，入住ICU；–长期住院患者；–使用广谱抗菌药物，或长期应用抗菌药物；–插管或侵袭性操作；–免疫抑制；–呼吸机应用;–……产NDM-1细菌感染临床特点•主要感染类型：–泌尿道感染；–伤口感染；–医院肺炎；呼吸机相关肺炎；–血液感染；–导管相关感染；•感染表现没有特别之处。•碳青霉烯治疗感染无效，提示该类细菌感染可能，需要及时进行检查。内容1.定义与简介;2.病原与流行病学;3.临床特点;4.实验室诊断5.抗菌治疗;6.预防与控制;7.抗菌药物应用管理实验室诊断•产NDM-1细菌感染临床表现与敏感菌没有差异，临床诊断困难；•对碳青霉烯治疗无效的阴性菌感染需要考虑这类细菌感染可能；•诊断主要依据实验室检查结果；•实验室检查分为三步：表型筛查-表型确认-基因确证内容1.定义与简介;2.病原与流行病学;3.临床特点;4.实验室诊断5.抗菌治疗;6.预防与控制;7.抗菌药物应用管理治疗基本原则•依据临床微生物检测结果，合理选择抗菌药物。•临床微生物室应扩大抗菌药物敏感性测定范围，包括更多的非β-内酰胺抗菌药物（如氨基糖苷类、喹诺酮类、替加环素、米诺环素、磷霉素、多粘菌素等），为临床用药提供参考。•去除感染危险因素，尽量减少对患者的侵袭性操作，及时拨出导管、脓肿引流等；积极治疗原发疾病。替加环素•四环素类衍生物，超广谱抗菌药物，对产NDM-1细菌MIC90值为2-8mg/L，敏感率56%-67%。临床研究单用或联合用药治疗产碳青霉烯酶细菌感染有一定疗效。四环素米诺环素替加环素0102030405060708090100替加环素体外抗菌活性比较药物MIC50MIC90敏感率%耐药率%替加环素0.511000多粘菌素B1488.111.9阿米卡星83273.38.3庆大霉素485033.3亚胺培南8837.537.5四环素4835.619.2美洛培南8832.750环丙沙星4432.160.7头孢吡肟161626.259.5氨曲南161615.578.6哌拉/他唑646410.773.1厄他培南8327.773.1替加环素对产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌（104株）体外抗菌活性比较ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Feb.2008,p.570–5730102030405060708090100替加环素体外抗菌活性比较替加环素对产碳青霉烯酶克雷伯菌（60株）体外抗菌活性比较ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Feb.2008,p.570–573药物MIC50MIC90敏感率%耐药率%替加环素121000多粘菌素B1193.36.7四环素4866.713.3庆大霉素2858.331.2阿米卡星163253.313.3亚胺培南81621.746.7美洛培南882061.7头孢吡肟161618.864.6环丙沙星4414.679.2氨曲南161610.487.5厄他培南832583.3哌拉/他唑6464095.80102030405060708090100替加环素体外抗菌活性比较替加环素对产碳青霉烯酶肠杆菌属细菌（24株）体外抗菌活性比较ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Feb.2008,p.570–573药物MIC50MIC90敏感率%耐药率%替加环素0.250.51000阿米卡星21695.24.8多粘菌素B1195.24.8四环素4870.820.8环丙沙星0.5461.933.3亚胺培南4854.217.7庆大霉素8842.938.1美洛培南8833.341.7氨曲南161628.657.1哌拉/他唑32641942.9头孢吡肟1