糖尿病的口服药治疗方案

糖尿病的口服药治疗诊疗过程中，我们经常会遇到…….•男性，65岁，乏力3月，无明显口干、多饮等症状•一周前体检查FPG在8.6mmol/L，未予治疗•既往体健•有糖尿病家族史（哥哥为糖尿病)查体问诊辅助检查•血压135/70mmHg，BMI28.7kg/m2，腰围94cm•心肺听诊未见异常。肝脾未触及，腹软无压痛。•足背动脉搏动有力•膝腱反射存在。皮肤痛、温、触觉检查无异常•FPG8.9mmol/L，PPG14.6mmol/L•HbA1c8.8%•自身免疫性抗体测定：均为阴性•尿酮体(-)•TG2.9mmol/L↑，TC6.5mmol/L↑•肝肾功能正常这位患者的诊断•乏力感•其兄有糖尿病史•FPG9.5mmol/L•PPG14.6mmol/L•HbA1c8.8%•尿酮体(-)•TG2.9mmol/L↑•TC6.5mmol/L↑•肝肾功能正常2型糖尿病高脂血症为患者制定糖尿病治疗的基本目标近期目标全面降糖，防止急性并发症远期目标预防慢性并发症，提高患者生活质量，延长寿命选择合适的治疗方案•各种指南：CDS、ADA、EASD、IDF等•专家共识•最近的进展来自循征医学的大型临床研究、新理念、新疗法52型糖尿病高血糖治疗路径中国2型糖尿病防治指南（2010年)口服药分类及特点生活方式+口服单药治疗目录生活方式+口服药联合治疗主要内容口服降糖药物中国2型糖尿病防治指南（2010年)促胰岛素分泌剂磺脲类格列奈类DPP-4抑制剂非促胰岛素分泌剂双胍类TZDsα-糖苷酶抑制剂非胰岛素促泌剂作用机制减少肝脏葡萄糖的输出改善外周胰岛素抵抗降糖效力HbA1c下降1%-2%低血糖风险单独使用不导致低血糖；与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的危险性其他作用减少肥胖患者心血管事件和死亡率；降低体重不良反应胃肠道反应乳酸性酸中毒（罕见）一线用药和联合用药中的基础用药中国2型糖尿病防治指南（2010年)（一）双胍类常用剂型剂量及禁忌症中国2型糖尿病防治指南（2010年)化学名英文名每片剂量(mg)剂量范围(mg/d)作用时间(h)半衰期(h)二甲双胍metformin250、500、850500~20005~61.5~1.8二甲双胍缓释片metformin-XR500500~200086.2禁忌症-肾功能不全（血肌酐水平男性1.5mg/dl,女性1.4mg/dl或肾小球滤过率60ml·min-1）-肝功能不全-严重感染-缺氧-接受大手术的患者作造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍作用机制刺激胰岛β细胞分泌胰岛素降糖效力HbA1c下降1%-2%低血糖风险使用不当可以导致低血糖，特别是在老年患者和肝、肾功能不全者其他作用增加体重中国2型糖尿病防治指南（2010年)（二）磺脲类化学名英文名每片剂量(mg)剂量范围(mg/d)作用时间(h)半衰期(h)格列本脲glibenclamide2.52.5~15.016~2410~16格列吡嗪glipizide52.5~30.08~122~4格列吡嗪控释片glipizide-XL55.0~20.06~12(最大血药浓度)2~5（末次血药后）格列齐特gliclazide8080~32010~206~12格列齐特缓释片gliclazide-MR3030~12012~20格列喹酮gliquidone3030~18081.5格列美脲glimepiride1，21.0~8.0245消渴丸（含格列本脲）XiaokePill0.25(mg格列苯脲/粒)5~30粒（含1.25~7.5mg格列苯脲）磺脲类常用剂型剂量中国2型糖尿病防治指南（2010年)（三）格列奈类常用剂型及作用特点作用机制刺激胰岛素的早期分泌降糖效力HbA1c下降0.3%-1.5%低血糖风险增加其他作用体重增加中国2型糖尿病防治指南（2010年)吸收快、起效快和作用时间短-需在餐前即刻服用-低血糖的风险和程度较磺脲类药物轻可单独使用或与其他降糖药联合应用（磺脲类除外）作用特点格列奈类药物降糖能力比较瑞格列奈那格列奈JohansenOE,AmJCardiovascDrugs.2007;7(5):319-35VandeLaarFA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2005;18;(2):CD003639BlickléJF.DiabetesMetab2006;32:113-120血糖1.5-2.00.5-1.0FPG(mmol/L)PPG(mmol/L)1.8-3.9NA3.7-7.23.7HbA1c(%)常用剂型化学名英文名每片剂量(mg)剂量范围(mg/d)作用时间(h)半衰期(h)瑞格列奈repaglinide0.5、1、21~164~61那格列奈nateglinide120120~3601.3作用机制抑制碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖降糖效力HbA1c下降0.5%-0.8%低血糖风险单独使用不导致低血糖其他作用不增加体重，并且有使体重下降的趋势不良反应胃肠道反应中国2型糖尿病防治指南（2010年)（四）α-糖苷酶抑制剂α-糖苷酶抑制常用剂型及使用方式中国2型糖尿病防治指南（2010年)化学名英文名每片剂量(mg)剂量范围(mg/d)阿卡波糖acarbose50100~300伏格列波糖voglibose0.20.2~0.9适用于以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者可与磺脲类、双胍类、TZDs或胰岛素合用低血糖处理-合用α-糖苷酶抑制剂的患者处理低血糖时需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖的效果差作用机制增加靶细胞对胰岛素的敏感性降糖效力HbA1c下降1%-1.5%低血糖风险单独使用时不导致低血糖；与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的风险不良反应体重增加和水肿；增加骨折和心力衰竭风险（五）TZDs(噻唑烷二酮)中国2型糖尿病防治指南（2010年)常见的药物有：罗格列酮、吡格列酮释放肠促胰岛激素肠道Endocrinology.2004;145:2653–2659;Lancet.2002;359:824–830;CurrDiabRep.2003;3:365–372;DiabetesMetabResRev.2002;18:430–441;CurrMedChem.2003;10:2471–2483;DiabetesCare.1996;19:580–586;DiabetesCare.2003;26:2929–2940.CurrMedResOpin.2009;25(10):2507–2514.数分钟内GLP-1和GIP失活DPP-4酶肌肉脂肪糖摄取↑肝脏糖输出↓降血糖葡萄糖依赖性胰岛素b细胞a细胞胰岛胰高血糖素葡萄糖依赖性活性GLP-1和GIP肠促胰岛激素DPP-抑制剂胰腺胃心脏大脑肝AdaptedfromBaggio&Drucker.Gastroenterol2007;132;2131–57肠饱腹感学习能力和保护神经系统(动物实验)胃排空葡萄糖生成葡萄糖依赖性胰岛素分泌胰岛素合成葡萄糖依赖性胰高糖素分泌βGLP-1具有多种重要生理作用ββααGLP-1基于肠促胰素的药物分类人GLP-1类似物（利拉鲁肽）基于艾塞那肽的治疗GLP-1受体激动剂DPP-IV抑制剂基于肠促胰素的治疗肾功能不全的患者应按照药物说明书减少剂量中国2型糖尿病防治指南（2010年)DPP-4抑制剂化学名英文名每片剂量(mg)剂量范围(mg/d)作用时间(h)半衰期(h)西格列汀sitagliptin1001002412.4沙格列汀saxagliptin55242.5GLP-1受体激动剂禁忌症：有胰腺炎病史的患者禁用艾塞那肽中国2型糖尿病防治指南（2010年)化学名英文名每支剂量(mg)剂量范围(mg/d)作用时间(h)半衰期(h)艾塞那肽exenatide0.3/1.2ml,0.6/2.4ml0.01~0.02102.4利拉鲁肽liraglutide18mg/3ml0.6~1.82413口服药分类及特点生活方式+口服单药治疗目录生活方式+口服药联合治疗主要内容生活方式+单药治疗（一线药物）二甲双胍•可使HbA1c下降1%-2%并可使体重下降。•主要副作用为胃肠道反应。严重副作用是诱发乳酸酸中毒•禁用于肝、肾功能不全、严重感染、缺氧等情况瑞格列奈•改善早相，恢复生理性促泌•全面控制血糖（HbA1c、空腹、餐后）可使HbA1c下降1%-2%•低血糖风险低、肾脏安全性好、对体重影响不明显、胃肠道不良反应少•老年患者安全使用•餐时服用、灵活方便阿卡波糖•可使HbA1c下降0.5%-0.8%，不增加体重。•适用于以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者•常见不良反应为胃肠道反应•如果出现低血糖，治疗必需用葡萄糖或蜂蜜，蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖的效果差。二甲双胍：CDS推荐的首选药物许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐二甲双胍作为2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药1临床试验显示，二甲双胍可以使HbA1c下降1%～2%，并可使体重下降。降糖能力是血糖达标的有力保证2在UKPDS试验中二甲双胍还被显示可减少肥胖2型糖尿病患者心血管事件和死亡。3阿卡波糖的临床应用优势心血管收益STOP-NIDDM研究高血压↓34％p=0.0059心肌梗死↓34％p=0.0266任一心血管事件↓34％p=0.0326拜唐苹治疗前时间血糖水平(mg/dl)•降PPG好能与各种降糖药物联合•低血糖少安全性高•血糖波动少促泌剂是2型糖尿病治疗的重要选择β细胞分泌不足是T2DM重要的病理生理改变，促泌剂治疗不可或缺1促泌剂强效的降糖能力是血糖达标的有力保证2循证医学证明：以促泌剂为基础的长期强化降糖治疗可以减少血管并发症3IVGTT（静脉葡萄糖耐量试验）05101520250306090120150180时间（min）303540胰岛素（mU/L）格列吡嗪5mg瑞格列奈0.5mg格列吡嗪控释片5mg格列本脲2.5mg安慰剂瑞格列奈重塑早相胰岛素分泌过依、宁光等.,《中华内分泌代谢杂志》2005;21(3):206-210瑞格列奈具有卓越的肾脏安全性HasslacherC,etal.DiabetesCare2003;26(3):886-891不同程度肾功能损害的患者，使用瑞格列奈不显著增加低血糖的发生。患者，男性，51岁，近3月乏力，无诱因体重减轻约4kg，无明显口干、多饮等症状。有糖尿病家族史体检：血压135/80mmHg，BMI22.6kg/m2。甲状腺不大，心、双肺及腹部检查未见异常，双下肢无浮肿临床病例分享辅助检查血糖：•FBG10.8mmol/L•PBG17.8mmol/L•HbA1c8.2%胰岛素：•FINS12.3mIU/L，INS(2h)45.1mIU/L血脂：TG2.9mmol/L，TC4.5mmol/L其他：•BUN6.8mmol/L，血肌酐及肝功能正常，尿酮(-)诊治经过经确诊糖尿病后，严格饮食控制和运动瑞格列奈用量血糖状况备注FBG(mmol/L)PBG(mmol/L)起始1mgTid10.817.814天后1mgTid7.010.3因患者主诉有时下午4点有饥饿、出汗现象，经询问时饮食控制过于严格，因此修改其饮食计划1月后1mgTid5.77.8不适症状消失点评该新诊断患者，8%HbA1c9%，在饮食运动治疗基础上给予OHA治疗瑞格列奈单药疗效与SU、双胍相当（降HbA1c1.5-2.0%）低血糖不良反应罕见，胃肠道耐受性、肾脏安全性好口服药分类及特点生活方式+口服单药治疗目录生活方式+口服药联合治疗主要内容单用饮食控制、格列本脲、氯磺丙脲、二甲双胍、胰岛素，HbA1C控制在7%以下的患者比率：3年25-53%6年12-39%9年9-28%单一药物治疗，血糖控制逐年减退结论：早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要UKPDS49.JAMA.1999,281:2005-2012单一药物不能长期理想控制血糖（UKPDS）372009年ADA/EA