制药工艺用水系统的验证

水系统验证上海意迪尔洁净系统工程有限公司制药工艺用水系统的设计和验证水系统验证内容提要※验证纲要※水系统设计※系统影响评价和风险评估※工艺用水系统的验证※控制系统验证水系统验证第一部分验证纲要水系统验证验证-以始为终•项目起点即是验证起点•确保患者安全，药品质量和数据完整•药监部门的要求第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。水系统验证验证计划•用户的责任•确保验证的目标并有效实施•确定验证的范围•确定验证组织和责任•确定验证进度计划•确定关键的可接受标准•偏差处理和变更控制•验证的可持续性水系统验证验证计划的法规要求•第一百四十五条企业应当制定验证总计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。•第一百四十六条验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。水系统验证验证范围•第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。水系统验证验证目标•第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；（二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计标准；（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。水系统验证验证组织•GMP规定：质量保证部门要确保确认和验证的实施。•组织一个验证团队•多部门参与•供应商•第三方质保部门支持部门第三方供应商水系统验证验证执行•第一百四十七条应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责。•第一百四十八条确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。•第一百四十九条应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。•第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。水系统验证可追溯性用户需求性能确认功能规范运行确认设计规范安装确认执行水系统验证可持续性验证准备验证执行再验证变更控制SOP修订水系统验证第二部分水系统设计水系统验证工艺用水的定义和标准-纯化水(PW)项目CP2010EP6.0USP31定义(纯化水：PW)（高纯水:HPW)为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得的药用水PW：为符合法定标准的饮用水经蒸馏、离子交换、反渗透或其它适宜方法制得HPW：饮用水经二级反渗透并联合应用超滤和去离子手段而得到的由符合美国环保署、EU、日本或WHO标准的饮用水经适当工艺制得关键指标TOC（或者易氧化物）：0.5mg/L(500ppb)电导率：4.3μs/cm(20℃)TOC：最大0.5mg/L(500ppb)电导率：PW-4.3μs/cm(20℃)HPW-1.1μs/cm(20℃）微生物：PW-100个/mlHPW-10个/100ml内毒素：PW＜0.25IU/ml(透析液时控制）HPW＜0.25IU/mlTOC：最大0.5mg/L(500ppb)电导率：1.1μs/cm(20℃）微生物：100个/ml水系统验证工艺用水的定义和标准-注射用水（WFI）项目CP2010EP6.0USP31定义为纯化水经蒸馏所得的水从有关当局批准的饮用水或纯化水经蒸馏制得，接触水的容器为中性玻璃、石英或适当的金属，设备应能有效地防止夹带雾滴由符合美国环保署、EU、日本或WHO标准的饮用水经蒸馏或纯化工艺制得，后者去除化学物质和微生物能力应与蒸馏相当或更好重要指标TOC：最大0.5mg/L(500ppb)电导率：直接测量1.3μs/cm(25℃）微生物：10个/100mlTOC：最大0.5mg/L(500ppb)电导率：1.1μs/cm(20℃）微生物：10个/100ml内毒素：＜0.25IU/mlTOC：最大0.5mg/L(500ppb)电导率：直接测量1.3μs/cm(25℃）微生物：10个/100ml水系统验证设计流程DDS构造要求（卫生、操作和安全要求）FDS运行要求（确定关键步骤和操作范围）URS质量要求（确定关键质量属性）风险评估设计审核和确认水系统验证用户需求标准URSURS包括水或蒸汽系统的产量和供给能力该规范提出关键的质量特性，包括水或蒸汽质量规范，如总有机碳(TOC)、电导率，微生物和内毒素等对系统设计要求的判断，可能直接受进水水质和季节因素的影响。进水水质（假设饮用水）直接影响水、蒸汽系统应该符合的要求，该规范纪录的项目在PQ阶段中测试和确认测试要求应该详细说明通常简明扼要，PQ的各个阶段中，对测试各项URS要求进行的记录水系统验证功能设计规范•功能设计规范（FDS）是一个或者几个文件，描述直接影响水、蒸汽系统如何实现要求的功能，对URS进行应答。•水、蒸汽系统的产量和流量•高纯水制备系统的进水水质•报警和信息•用水点：水的流速、温度和压力•储存和分配系统的消毒方式•人机界面（HMI）的总体布局•工艺控制系统技术说明，包括输入/输出和联锁配置•电子数据储存和系统安全水系统验证详细设计规范•PID图•布置图•设备构造•计算书•数据表•清单•公用工程要求水系统验证关键质量属性CQA关键质量属性，通常用于指示水参数是否符合要求，如TOC、电导率、微生物、内毒素、硝酸盐、重金属等，需要进行适当精度的测量。如果用于测量是否符合规范，则需要考虑进行分析时应考虑测量的不确定性，采用严格维护的仪表进行测量。关键运行数据（COD）代表的特性需要连续的进行评估（如每个月或指定周期间隔评估）。在直接影响系统中，这些特性需要设定警戒和行动水平。警戒水平和行动水平通过长期的运行趋势来确定。最重要的控制系统内微生物水平。水系统验证微生物控制•高温运行是控制系统微生物水平的直接手段。•合理的流速，保证系统在湍流状态。•保持系统在正压状态（1.5-2.0bar)，可避免外部污染•贮罐内水翻腾次数（1-5次/h）•水的新鲜程度（24h）水系统验证警戒和行动水平设计水平警戒水平行动水平行动水平警戒水平设计水平设计范围正常运行范围允许运行范围水系统验证关键运行参数COP•关键工艺运行参数可能包括：温度消毒：时间/温度/频率压力流量臭氧浓度•关键工艺运行参数，包括最小/最大的操作范围需要进行确认。直接影响系统是否符合参数要求，需要在在OQ阶段进行测试。对水质的影响在PQ阶段进行测试。水系统验证关键工艺参数—WFI分配回水流速•确保系统在“湍流状态”•高流速会增加能耗，有研究表明过高流速会导致管道内壁形成“红锈”现象•过低流速会导致系统不在“湍流”状态，有生物膜形成倾向•合理的流速范围在1.0-3.0m/s水系统验证关键工艺参数—WFI分配运行温度•保证系统内微生物水平的重要参数•过高温度会增加能耗，减少系统部件的使用寿命，高温是导致管道内壁形成“红锈”的主要原因•合理的温度控制范围在70-80℃水系统验证工艺用水系统的验证-设计确认DQ需要逐个对水/蒸汽系统设计文件进行审核，检查文件是否完整、准确，是否符合URS中所有的要求。该过程可以作为强化设计审核（EDR）或设计确认（DQ）进行追溯。例如，如果高纯水系统需要实现全部湍流，则需要进行计算审核，检验是否符合该条件。再如物料平衡的设计计算中，是否体现出高纯水制备系统能够从特定进水水质制备WFI作为一个参照指标，设计文件需要说明设计是否符合指定的要求（即：P&ID，规范，布置图，计算数据表，设备清单，仪表清单等）。追溯矩阵针对设计、测试、确认是否符合URS的具体条款，追溯矩阵应从URS开始，经过FDS、DDS、DQ、FAT/SAT、C&Q，直到IQ/OQ/PQ。所有的工作、要求、指标和措施、结果等具有因果性和关联性。风险分析􀂃分析系统或设备中可能的风险以便制定必要的预防或处置措施􀂃有多种方法：FMEA水系统验证可追溯矩阵URS索引URS描述GMP评价FDS索引FDS描述URS是否可追溯？U1.0分配系统应保证在湍流状态湍流可降低生物膜倾向F1.0设计分配系统峰值用水时，最低流速为1.5m/s，计算后雷诺数为45000可保证系统在最低流速时维持湍流状态，URS可追溯水系统验证系统影响评价和风险评估第三部分水系统验证风险评估流程实施最初的风险评估并确定系统影响识别关键组件关键因素及影响关键组件风险评估风险控制措施风险控制措施实施风险在审查及效果确认水系统验证系统影响评价•第一步系统影响界定与评价评估是否为影响到产品性能的直接影响系统•第二步界定关键组件和关键因素评价评估是否为直接影响系统的关键组件及关键组件的关键影响因素水系统验证分配系统界限系统界限界限描述影响评价呼吸器维持储罐内压力呼吸器泄漏导致污染，可以通过在线灭菌、完整性测试和周期性维护措施来防止，并最终经验证后确认制备系统供水阀分配系统用水供应制备系统供水不合格。可通过在线检测水质来防止不合格水进入分配系统，并最终通过验证确认用水点用户用水供应用水导致系统污染。可通过保持系统内一定压力，用水前冲洗或消毒等措施防止，并最终通过验证确认水系统验证分配系统影响评价系统描述影响影响界定制备供应系统制备方法，水质会影响到分配系统使用。直接影响系统。制备方法符合法定要求，供水水质满足法定和工艺用户要求。贮存及分配系统贮存及分配系统会影响到工艺用户以及最终产品质量。直接影响系统。分配系统应能保证供水水质满足用户要求。并能维持系统水质。公用工程系统虽然不会直接影响到水质，但是会因公用工程系统不能满足分配系统运行和操作间接影响系统。可能因为公用工程系统不能满足分配系统运行和操作，从而间接影响到水质和产品质量。水系统验证关键部件的划分原则•定义：产品质量直接影响系统的系统内的一个组件如果出现运行，控制，数据记录故障，因此而产生的影响将直接影响到产品的质量。•划分原则A.直接接触产品的组件。B.组件的数据记录是属于批记录，批放行数据和其它GMP文件的一部分。C.组件用于关键数据（质量属性和关键的运行参数）的记录，控制和连锁。D.组件控制关键工艺部件，如果这些关键工艺部件不进行控制将影响到产品质量的持续性、重复性和有效性。E.如果组件发生故障或报警，将直接影响到产品质量，并且组件的下游部件无法检测的对产品的影响。F.组件用于维持产品的质量。G.组件用于调整或校准关键组件。水系统验证关键组件的确认要求影响系统组件影响设计评估效果直接影响系统关键组件体现风险控制,遵循GEP规范GEP+确认直接影响系统非关键组件遵循GEP规范GEP间接影响系统遵循GEP规范GEP水系统验证分配系统关键组件组件描述风险因素控制措施确认要求贮罐A:直接与产品接触F:用水缓冲并维持系统内水质量A:选择316LF:贮存温度，翻腾次数，CIP，新鲜水置换，A:IQ,确认材质，结构，制造信息F：OQ温度范围确认；翻腾次数确认；CIP确认；水的新鲜程度确认；PQ:水质确认循环泵A:直接与产品接触C.供水压力和流量控制F:维持系统水质A:选择316LC:维持正压供水和最低流速F:水量平衡和流速控制A:IQ,确认材质，结构，制造信息C:OQ压力和流量范围确认，压力和流量控制热交换器A:直接与产品接触F:维持系统水质A:选择316LF：维持系统运行温度；系统消毒保证A:IQ,确认材质，结构，制造信息F:OQ，运行温度范围确认；消毒周期和频率管道管件阀门A:直接与产品接触A:选择316LA:IQ,确认材质，结构，制造信息水系统验证•用于控