浙江省医疗机构制剂注册现场核查及抽样规定

1附件3浙江省医疗机构制剂注册现场核查及抽样规定第一条为规范医疗机构制剂注册现场核查及抽样工作，保证制剂注册申报资料真实有效，制定本规定。第二条制剂注册现场核查，是指食品药品监督管理部门对申请注册的医疗机构制剂的研究、配制情况及条件进行实地确证，对制剂研究、配制的原始记录进行审查，并作出是否与申报资料相符的评价过程。制剂注册检验抽样，是指食品药品监督管理部门为制剂注册检验需要对申请注册制剂的试制样品进行现场取样、封样、通知检验的过程。第三条省食品药品监督管理局（以下简称省局）委托各市食品药品监督管理局（以下简称市局）对申请注册的制剂进行现场核查和抽样工作。第四条跨省研制的制剂注册，现场核查由省局组织市局进行。第五条制剂注册申请人（以下简称申请人）在提出制剂注册申请时，提交《医疗机构制剂研制情况申报表》(附表1)，说明所完成的试验项目、涉及的主要设备仪器、原料药（药材）来源、试制场地、委托研究或者检测的项目及承担机构等情况，同时提交研制原始记录。第六条制剂注册现场核查内容药学研究、药理毒理研究、临床试验、样品试制等。根据需要，对临床试验用制剂制备及条件进行现场核查。具体内容包括：2（一）研制人员制剂研制的主要试验人员及其分工，所承担研究项目、研究时间、试验报告者等与申报资料、原始记录是否一致。（二）设备、仪器药学、药理毒理、临床等研究用的设备、仪器能否满足研究所需。核查设备型号、性能、使用记录等，与《医疗机构制剂研制情况申报表》是否一致。（三）研究原始记录试验方案及其变更、试验时间、试验操作者签名是否与申报资料一致；配制工艺研究及其确定工艺的试验数据、时间是否与申报资料一致；供药理毒理研究、药品标准研究、稳定性研究和注册检验等所用样品的试制，临床试验用样品的配制等各项研制记录与申报资料是否一致；临床试验的试验数据与申报资料是否一致。（四）研制、配制情况及条件与有关规定是否相符合。包括临床试验用制剂制备条件和申请配制用样品配制条件是否符合要求等。（五）原料购进和使用化学制剂：核查原料药的来源（供货协议，发票，药品批准证明文件复印件）、数量、检验报告书、使用量及其剩余量；中药制剂：核查药材和提取物的来源（购货凭证或者说明）、数量、产地、药品标准、检验报告书；（六）样品试制及留样3核查工艺研究、标准研究、稳定性研究、药品检验、临床试验等各个阶段的样品数量、贮存条件、留样、使用或销毁记录，样品试制量是否能满足研究所需。（七）委托研究的合同及有关证明性文件。第七条组织实施（一）市局受理制剂注册申请后，在规定时间内对申报资料和研制原始记录进行审查。根据审查情况，确定现场核查时间和人员，提前2天向申请人发出《医疗机构制剂注册现场核查与抽样通知书》(附表2)。申请人如果对现场核查时间及人员提出变更、人员回避的要求，理由正当的，应当采纳。（二）市局按确定的现场核查时间组织人员实施。根据注册申请情况，可以组织相关专家参与核查。现场核查组一般由2～4人组成，实行组长负责制。（三）现场核查开始时，核查组应召开会议，由核查组长向被核查单位宣布核查内容、要求和纪律等。被核查单位应配合核查组工作，保证所提供的资料真实，并选派相关人员协组核查组工作。（四）核查组应按照《医疗机构制剂注册现场核查判定表》（附表3）或《医疗机构制剂临床试验现场核查判定表》（附表8）实施核查，并对核查中发现的问题如实记录，必要时应予取证。若对研制现场的场地、设备、仪器以及相关文件、凭证和原始记录等进行照相或者复制，应要求被核查机构负责人在有关说明和复制件上签字并加盖被核查单位公章。4（五）完成现场核查结束后，核查组组长对核查情况进行汇总，填写《医疗机构制剂研制情况核查报告表》(附表4)或《医疗机构制剂注册临床试验核查报告表》(附表9)。汇总期间，被核查单位人员应回避。（六）现场核查结束前应召开会议，由核查组长向被核查单位宣布核查结果。若被核查单位对核查结果无异议，核查组全体成员及被核查单位负责人在核查报告表中签名，并加盖被核查单位公章。若被核查单位对核查结果有异议，核查组经过进一步核实后，又不能达成共识的，核查组应详细做好记录。记录应经核查组全体成员和被核查单位负责人签字并加盖被核查单位公章。（七）现场核查结束后，核查组应按要求将核查报告表及相关资料报送派出核查组的部门。第八条现场核查结论综合判定原则（一）研制、配制情况及条件经实地确证以及对研究过程中原始记录进行审查后与申报资料一致的，结论为一致。（二）研制、配制情况及条件经实地确证以及对研究过程中原始记录进行审查后与申报资料不一致的，结论为不一致。（三）研制、配制情况及条件经实地确证以及对研究过程中原始记录进行审查后与申报资料不完全一致的，暂不做出是否一致的结论，核查人员须详细描写核查情况，提出处理意见。市局视情况根据《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》有关规定，可以要求被核查单位按照其申报资料的项目、方法和数据重复试验或指定第三方机构依申请人提供的方法重复试验。5第九条制剂注册检验抽样核查组应当参照药品抽样相关规定在申请人存放申请注册制剂的场所进行抽样，操作应当规范，保证抽样的代表性，抽样过程不应影响所抽样品的质量。所抽样品批次必须经申请人检验合格。抽样步骤：（一）检查样品的贮藏环境是否符合要求；（二）确定抽样批号，核实该批药品的总量，检查内、外包装是否完整，标签名称、规格、批号、有效期、配制单位等信息，并核实是否与申报资料相应内容一致；（三）抽样人员按随机抽样原则和方法抽取完整包装的样品。新制剂与仿制制剂注册均为连续配制的3批。抽取样品的数量一般应为样品全检用量的3倍量，贵重药品为2倍量。（四）用“医疗机构制剂注册检验样品封签”(附表5)将所抽样品签封。并由抽样人员和被抽样单位经手人签字，并加盖市食品药品监督管理部门受理审查专用章。（五）抽样人员应当在现场按要求填写《医疗机构制剂注册检验抽样记录单》(附表6)。被抽样机构应当仔细核对后，由负责人签名并加盖被抽样单位公章。第十条受理制剂注册申请的市局对抽取的样品应当进行确认，出具《医疗机构制剂注册检验通知书》(附表7)，将封签的样品、《医疗机构制剂注册检验抽样记录单》与制剂注册检验相关的申报资料，在5日内送达指定的食品药品检验所。6第十一条现场核查纪律（一）核查人员应认真履行职责，实事求是，工作规范，确保现场核查的公正性和真实性。（二）核查人员与申报品种有利益关系的，必须回避。（三）廉洁公正，不得接受被核查机构的馈赠、宴请，不得参与被核查机构组织的消费性活动，严格遵守各项廉政规定。（四）对核查和抽样中所涉及的研究资料和数据负有保密义务。7附表1医疗机构制剂研制情况申报表受理号：医疗机构制剂名称剂型规格注册分类制剂注册申请人联系人联系电话学研究研究项目研究机构名称研究地点体系认证起止日期研究负责人处方/工艺研究(具体楼座、实验室)(如GLP、GMP等)质量标准研究样品试制稳定性研究研究主要仪器设备型号研究主要仪器设备型号(样品试制设备填下页)对照品/标准品来源批号数量剩余量8药学研究原料药/药材来源批号数量注册情况品试制批号试制日期用途主药投量试制量使用量剩余量主要设备试制地点主要设备试制地点(具体楼座、实验室)试制原始记录共页负责人（签名）主要检验仪器检验地点主要检验仪器检验地点(具体楼座、实验室)检验原始记录共页负责人（签名）9药理毒理研究研究项目研究机构名称研究地点体系认证起止日期样品量研究负责人药效一般药理急性毒性长期毒性过敏性溶血性局部刺激性致突变生殖毒性致癌性依赖性药代动力学实验动物来源清洁级别数量合格证号声明本报告表中填写内容和所附资料均属实。如查有不实之处，本机构负法律责任，并承担由此造成的一切后果。医疗机构负责人姓名及签名：医疗机构盖章年月日注：其他需要说明的情况可另附页。本表一式四份，其中三份原件，受理市局存一份原件，其余随申报资料报送浙江省食品药品监督管理局。10附表2:医疗机构制剂注册现场核查和抽样通知书：根据《医疗机构制剂注册管理办法(试行)》的有关规定，我局定于年月日对你单位申报的（受理号：）的研制情况及原始资料进行现场核查和抽样。如涉及委托试验的，请同时通知被委托单位。特此通知市食品药品监督管理局（药品监督管理局）年月日主题词：医疗机构制剂注册核查通知11附表3浙江省食品药品监督管理局医疗机构制剂注册现场核查判定表核查项目核查内容判定为否决项、缺陷项原因说明处方工艺研究及试制1、研究及试制条件（包括所需设备及仪器）*1.1处方工艺研究现场应有与研究项目相适应的场地、设备及仪器。*1.2样品试制现场应有试制该样品的全部相应设备。1.3研制人员应确实从事过该项研制并与申报资料的记载相一致。2、原料药（包括中药材及其提取物）*2.1应有原料药的供货协议、发票、药品批准证明文件、检验报告书、数量（包括使用量与剩余量）。中药材及提取物应有购货凭证、购入单位、药品标准、检验报告书、数量。*2.2购入时间或供货协议时间应与工艺研究及样品试制时间对应。2.3购入量应满足研制的需求。3、样品3.1样品试制量、剩余量与使用量之间的关系应一致。3.2尚在进行稳定性研究的样品应有与申报资料一致的直接接触样品的内包装。12医疗机构制剂注册现场核查判定表核查项目核查内容判定为否决项、缺陷项原因说明处方工艺研究及试制4、研制记录*4.1样品的试制应有制备记录或批生产记录。★4.2申请临床研究及制剂批准文号的样品应在本医疗机构制剂室制备（委托配制的中药制剂除外）。4.3样品的试制时间应与各项实验研究时间相对应。4.4处方工艺研究应有筛选、摸索等试验过程的具体记录。质量、稳定性研究及样品检验1、研究及检验条件（包括检测仪器与对照品等）1.1研究及检验必需的仪器设备应具备。1.2高效液相色谱仪、分析天平等仪器应有使用记录。1.3研究人员应确实从事过该项研究并与申报资料的记载相一致。1.4、对照品及对照药材的来源及使用记录。2、研究记录*2.1质量研究各项目（鉴别、检查、含量测定等）应有实验记录、实验图谱及方法学考察内容。13医疗机构制剂注册现场核查判定表核查项目核查内容判定为否决项、缺陷项原因说明质量、稳定性研究及样品检验*2.2质量研究实验图谱应具原始性，HPLC、GC等具数字信号处理系统打印的图谱应有可追溯性的关键信息（如带有存盘路径的图谱原始数据文件名和数据采集时间等）。★2.3质量研究的原始实验图谱应真实可信。（重点核查图谱的采集时间，是否存在一图多用等现象）。*2.4稳定性研究的样品批号、研究时段与样品试制时间关系对应。2.5稳定性研究过程中各时间点的实验数据及图谱采集应合乎常规。药理毒理研究1、研究及试制条件（包括所需设备及仪器）*1.1研究必需的实验条件、仪器设备及实验动物饲养环境应具备。1.2主要仪器设备应有使用记录，其记录内容与申报资料相一致。1.3研究人员应确实从事过该项研究并与申报资料的记载相一致。14医疗机构制剂注册现场核查判定表核查项目核查内容判定为否决项、缺陷项原因说明药理毒理研究2、实验动物*2.1实验所用动物应有确切的购置凭证。2.2实验所用动物购进数量和时间应符合实验要求。3研究记录3.1各项实验原始记录齐全。3.2研究人员应确实从事过该项研究并与申报资料的记载相一致。3.3原始图表（包括电子图表）和照片应保存完整。3.4病理切片应保存完整。其他方面1、委托研究1.1委托其他机构进行制剂研究，应提供有该项目的委托合同或协议原件。1.2受委托机构出具的报告书及图谱等应加盖印章。★1.3中药制剂委托配制时，受托单位必须具备资格，受托单位不能再将部分工艺委托。2、工艺确证★2.1对制剂生产过程进行现场检查，核定工艺的可行性。15医疗机构制剂注册现场核查判定表项目说明以上标注★项不符合要求为否决项，标注*项不符合要求为严重缺陷项，其他项不符合要求为一般缺陷项，严重缺陷项与一般缺陷项通称缺陷项。判定标准一、属下列情况之一的，应退回注册申请：1.否决项1项以上。2.严重缺陷项3项以上。3.缺陷项累计7项以上。二、缺陷项在1项以上、6项以下者，应重新