原料药检查指南

1原料药检查指南检查人员参考及培训材料一九九一年九月修订ＦＤＡ美国卫生及人类服务部公共卫生署食品和药品管理局原料药检查指南一九九一年九月修订现场调查部地区检查办公室法规事务办公室及生产和产品质量部投诉办公室药物评定及研究中心检查人员参考及培训材料2美国卫生及人类服务部公共卫生署食品和药品管理局致谢本文件的原始文件于一九八四年四月出版，并于一九八七年二月进行修订，该次修订中包含了由制药商协会(PMA)提出的更正。现行的这个文件收集了包括药物现场委员会，常规事务办公室(ORA)国家专家部，现场检查人员，药品评定及研究中心(CDER)人员及制药协会等许多部门的修订，也包含了一九九一年三月起草的中大西洋指南中相同题目的适当材料。本次修订最重要部分是：在第一部分中，增加入了两个新章节－“检查方法”和“相关剂型及剂型的批准”。在第二部分的1)“厂房和设施”一节中增加了“无菌／灭菌过程”；2)“设备”一节中增加了“产品接触表面的清洁”；及3)“生产和工艺控制”一节中增加“制造工艺验证”。另外，在增加的附录中有参考文献以及对杂质的讨论。同时，贯穿文件的大多数其它修订是对一些已经存在的章节中的文字增加了强调或精简。我们希望表达我们对在本修订中贡献出时间的人们的感谢。我们特别感谢JeannHutchinson(HFD-323)女士熟练的誊写帮助。第一部分总导论序言本文的目的在于帮助从业人员判断是否在原料药(BPCs)生产制造过程中所使用的方法、用于生产的设备及生产控制能确保所声称的该药所具有的质量和纯度。原料药与制剂药品在所采用的生产工艺上有着根本的不同。原料药通常是经过化学合成、DNA重组技术、发酵、酶反应、从天然物质中提取或综合这些工艺制得，而制剂药品通常是由那些质量可以根据固定的规格标准进行测定的原料配制而成。几乎在所有原料药的生产中，起始原料或起始原料的衍生物要经过一些显著的化学变化。原料中可能存在的杂质、污染物、载体、赋型剂、惰性物质、稀释物，及／或不需要的结晶或分子状物质，在生产工艺中通过各样的处理而大量地被除去。通过各种化学的、物理的，及／或生物的工艺步骤来精制是最客观而有效的，这些步骤的有效性可以用各种化学的、生物的及物理的方法对原料药进行测试而得到证实。相反，在制剂药生产中，如能小心地处理它们，药物成分（组分）的质量就在一定程度上预先决定了制剂药的纯度。制剂药生产通常不涉及精制步骤。原料药生产厂较制剂生产厂更多地使用精密自动的、机械的或电子控制和记录设备及自动处理设备。如对3这些设备进行充分的检查、校验和维护的话，使用这些设备是令人满意的。生产设备和操作很大程度上取决于所生产原料药的类型、生产规模及操作方式（批式或连续式）。通常，化学工业与环境条件、设备及使用的操作技术联系比制剂药生产工业更为密切。为了对防止污染，即使反应釜不在封闭的室内，化学工艺往往在封闭的系统中进行。然而，即使这样也还不能避免由设备、设备保护材料、腐蚀、清洁度及人员所带来的污染。借助于系统类型（开放式或封闭式）、物料状态（干料或湿料）、作业阶段、所使用设备及／或使用区域的情况（专用或多功能使用）可以适当的评估避免污染。在化工厂中，“封闭”系统在投料及／或产物出料时经常不是封闭的。同样，不同的反应物经常使用同一个反应罐。在对一个原料药厂进行评估时，检查员还应考虑其它的因素：(a)物料暴露于有害环境条件的程度；(b)由任何来源导致的潜在交叉污染；(c)清洁工作相对容易和彻底；(d)无菌与非无菌的操作。在原料药生产中，由于质量上、经济上、环境上的原因，经常需要循环使用反应母液和从废汽、废液中回收并经过检测后达到适当标准的液体。此外，一些化学原料药生产所涉及的工艺，在化学和生物学方面机理尚未完全清楚和被科学记载，因此对重要的方法和过程应需说明，这是与制剂药品生产的不同之处。原料药的制造者必需认识到这一点，在原料进入工艺前需要运用适当的标准及／或测试方法对原料进行评估。此外，随着化学工艺的进行，应该形成一个文件链，该文件链最少要包括书面的生产工艺、适当的生产记录、原料使用记录、原始的和后续的批号、以及完成的关键步骤记录、以及采用可靠标准对中间体测试的结果。应认识到并不是所有中间体都需要测试，然而，一个工厂应该能分辨出在工艺中重点或关键点，在这些点上，为了对工艺参数进行监控，有必要进行取样、并对所选择中间体进行测定。随着工艺接近终点，记录的完整性也随之增加，并且最后的结束工序要详细记录成文，且要在某种适合的条件下避免污染和混淆。原料药的状态原料药是药品的成份。无论原料药生产者是否需要按21CFR207登记注册，都必需符合GMP的概念，始终按本指南进行。非活性成份的制造商可不需向FDA注册，但必须遵守GMP概念，并接收检查。是否对这类工厂进行监督检查，可审慎决定，但应经常进行“有目的性”的检查。一种化工产品何时变成原料药，这一问题比较复杂，没有一个令人满意的答案。然而，可按下列标准来鉴别一种化工产品是一种原料药：(a)当该化学产品没有其它商业性的非药的用途。4(b)当化学物质达到分离和精制点，在这点该物质将被用于药品。(c)制造商向制药厂销售该产品用于药品。许多最终构成原料药分子的单质或简单化合物，它们来自于植物、矿物、油井产物、及海水等。如要将GMP的概念运用到这些物质上去，显然是不符合实际。然而，正如通常的法则，在一种起始原料进入生物或化学合成或一系列工艺步骤，已经知道最终产品将成为原料药这一点，在这一点开始运用GMP概念才是合理的。范围本指南适用于所有在美国生产的原料药，也适用于在国外生产而目的在于输入美国或美国的海外基地生产的原料药。本指南适用于：a)人用药；b)兽用药；c)生物制品。当原料药是：a)动物药、植物药、合成药物或生物药，包括用rDNA技术生产的药物；b)非活性成分（检查中心指定或因某种原因进行检查）；c)在制剂药品中没有出现的一各组份；及d)将大量作为安慰剂使用的物质。气雾剂药物及大包装药物产品（最后剂型）不属于此范围，它们属于其它要求并符合现行GMP(cGMP)的要求。原料药GMP总指南虽然在21CFR第210及211部分项下的GMP规定仅仅适用于最终的制剂药，但联邦食品、药物及化装品法的第501(a)(2)(B)节要求所有被制造、加工、包装及贮存的药物都必需符cGMP规定，原料药与制剂药品在cGMP及联邦食品、药物及化装品法上没有区别，如不符合cGMP也就不符合联邦食品、药物及化装品法。在许多情况下，原料药与制剂药的GMP规定是平行的。由于这个原因，第211部分项下的要求将作为对原料药制造商检查指南及对本文件的解释。本文件并不想取代GMP有关规定，而是为检查人员提供一个总的指南，作为第210及211部分关于原料药生产一些概念的扩展和引用点。虽然制剂药的生产应严格遵守、达到或等于GMP的期望，但也可以应用于某些种类的化学原料药，在大多数的其它情况下，在生产的早期工艺中显然是不可行的和不需要的。然而，这种类型的生产工艺需要越来越密切地按造某些合理的基本原理进约束。在一些局部的工艺步骤中，在最后完成操作之前，应当强制执行GMP，并贯穿于剩下的所有工艺。欲求对应当强制执行GMP的工艺有正确的评价，则必需对生产工艺有精通的知识和良好的判断力，需要有详细的生产工艺流程图。该流程图应该标明单元操作、所用的设备、各种物料的加入顺序、生产中的关键步骤、重要的参数（时间、压力、等）及监测点。正如在序言中简短介绍的那样，工艺步骤早期阶段需要有一个文件系统。该系统必需提供一个文件链，但其并不需要象工艺后期包括的那样广。完整文件应该，至少应当从这里开始：5(a)在那些工艺中（如发酵、合成或DNA重组技术）已经产生分子，这样的原料药可以定性和定量。在这方面，应当用一个适当限度建立一个理论收率，如果实际收率落到该限度之外的话，就应当进行调查。(b)污染物、杂质或其它对纯度、效价或分子形态有有害影响的物质均首先鉴定出来，然后设法除去（如结晶吸收等方法除去）。(c)因为药学或其它的原因，试图开始分离一个具有相同分子的不同构形的混合物，并分离出一个所需的分子构形（如外消旋混合物的分离）。在剩余工序中，包括那些适用全部GMP概念的步骤，所有重要的工艺步骤，直至化学原料药被包装于散装的容器，或不用容器运至当地后续制药厂进入制剂产品，应当一直保持文件的完整。重要的工艺步骤可能涉及许多单元操作或单元反应。单元操作包括那些在此对物料进行物理意义的处理及／或传送和能量变化步骤，但没有分子化学变化发生。单元反应包括那些分子经历化学变化的步骤。重要的工艺步骤可能包括：a)涉及到所需分子或溶剂、惰性载体或赋形剂的相变化，即溶解、结晶、蒸发、生华、蒸馏或吸附；b)如过滤或离心分离的相分离；c)涉及到所需分子任何化学变化，即水和作用的去水和加水，酸化作用，成盐作用；d)对溶液中所含的分子的调节，如调节pH或pO2；e)对所含物或加入原料药、反应溶液、循环使用物质的精密计量，即重量的称量、体积的计量、旋光度；分光光度测定等；及f)表面积的变化、颗粒尺寸、或一批的均匀度。即，磨粉、凝聚、混合。为了促使在GMP下对原料药检查的一致性，至少应该应用下列标准：对即将出厂的原料药进行分批及／或出证是非常必要的，指派一个唯一批号给该数量的原料药，生产厂将准备证明该批：(a)按前面所阐述的那样，从生产工艺点开始，原料药在GMP条件下制备。(b)有批记录（本文件后面将阐述）。(c)是均匀的。(d)在全部工艺到包装中没有混入其它批号的物质来进行掩盖或稀释参杂的物质。(e)按已经制定可以保证样品能真实地代表该批取样计划进行取样。(f)对该产品已经用科学完善的和能保证产品在质量上、同一性上、和纯度上达到已经建立的标准及规格的方法进行过分析。(g)有使用周期的稳定性数据。检查方法无论原料药是否作为活性成分来申请，对原料药全面检查的方法应该是一致。检测的项目应该是工厂生产目的、操作限度、生产工艺中的重要步骤验证，上述项目的检测可以判断出工厂对上述的准确控制，这样才能保证生产的连贯性。此之前，必需对原料药制造商产品的交货能力进行检验，这些产品包括能满足制6剂厂商在申请中提出的原料药规格的物质及／或用于研究用的产品。原料药制造厂经常生产实验室规模或“小规模”批号，放大到商业化（日常）规模生产可能涉及到几个阶段，并且数据必需重新审查来证明放大工艺是适当的，如此放大到商业规模生产可能在这些批的连贯性上产生重大问题。小规模批号是建立中间体和最终产品纯度和规格的基础。典型的情况是制造商作出一个发展和制造工艺限制的报告，对这些报告的综合情况应重新审定来判断工厂是否具有生产该原料的能力。这些文件将作为制造过程和工艺控制验证及工艺连贯性文件的基础文件。药品管理档案(DMF)是一个关于工艺和原料药控制的详细资料的重要来源。虽然药品管理档案不是强制性的，但多数的工厂，特别是国外的制造商已经把它们提交给FDA。浏览工艺流程图对于了解各工艺阶段是有帮助的。然后，与工艺记录相结合，应该鉴别出重要的阶段。在典型的重要阶段对中间体要取样控制。除了从中间体的测试得到信息以外，应该与如果这些中间体超出规格的限度工厂所采用的行动来一到判断。例如：一个中间体的化验结果可能显示有一些未反应物存在，该结果可能标明工艺时间应当延长。检查原料药的良好开端可以从审查一个批号没有达到标准、被客户退货、或产品的回收此类产品缺陷的证据开始。生产商应当对缺陷的原因进行判断，准备一个调查报告，随后开始改正行为并且形成文件。应当对这些记录和文件进行审查来保证这些产品的缺陷不是由的工艺开发的简陋或工艺连续履行的结果。申诉文件也应当审查，因为客户可能报告一些关于产品不完全适合他们使用纠纷的见解，这可能由于杂质或原料药制造工艺不合理而造成的。同样，在仓库的储藏区也可能存有不合格的产品。另外，审查的控制变化目录、原料审查委员会文件及主要的配方和批生产记录出现频繁更新，可以揭示在原料药生产工艺中的问题。在分析实验室，应该对未反应中间体的存在规格标准及在最终原料药中的残留溶媒进行审查。