冠脉循环和临床心肌缺血预适应

冠脉循环与心肌缺血预适应朱妙章一、冠脉循环的特点1．途径短，流速快（大）。2．血流量大（250ml/min），占CO的5％，心脏重300g，仅占体重0.5％。3．灌注压高（大），和主A压接近4.动静脉血氧差（avDO2）大，冠状A血氧含量为200ml/L，冠状窦血氧含量为50－60ml/L，avDO2为140ml/L，说明心脏的氧摄取率高（70％）。其他器官的动静脉氧差为50-60ml/L（动脉血氧含量为200ml/L，静脉血氧含量为140-150ml/L血液），氧摄取率为25%。心脏靠扩张冠脉以增加血流量是运动时增加氧供的主要途径，冠心病患者扩冠能力受限会发生心绞痛。45．血流量和回流有时相性。舒张期血流量占心肌供血的80%，静脉回流依赖心肌的挤压作用。6．代谢调节作用大于N调节7．心肌毛细胞血管密度大，每mm2内有2500条毛细血管，几乎每个心肌细胞有一条毛细血管，弥散途径短，最大弥散距离为9μm，而骨骼肌为18μm，有利于心肌细胞获取氧与营养物质。8．吻合支少而细，易发生心肌梗死。二、决定冠脉血流量（CBF）的因素CBF1．主动脉血压2．冠脉阻力（1）冠脉的舒缩状态，R＝Q=PRPAPVRPAORPAR84LPL48（2）心肌收缩和心室内压的挤压力1）挤压力有明显的时相性，随心脏缩舒而改变，CBF有明显的时相性（周期性）变化，心舒期是CBF最多的阶段（80％），因此，主A舒张压的高低和心舒期的长短对CBF有很大影响，主A粥样硬化和心动过速患者的CBF↓。2）挤压力与心肌收缩力成正比，左室挤压力大于右室（右冠脉CBF时相变化小）。3）挤压力与心室内压成正比，心内膜下心肌挤压力大于心外膜下心肌，心内膜下心肌最易发生缺血。心内膜血管口径大于心外膜血管，使心舒期代偿性地获取较多血液。3．心率对CBF有双重影响心舒期缩短→CBF↓心肌代谢↑→冠脉扩张→CBF↑4．血液黏滞性心率↑三、冠脉贮备和冠脉狭窄1．供氧量和耗氧量（需O2量）的比值（供需比值、供耗比值）供需比值＜1.2，提示供O2↓（冠脉功能不全）或耗O2↑（运动）等。供O量需O量2222220014014CBFCBFavDOOavDOmlLmlL动脉血氧含量动脉血含量//.心脏耗氧量为28-35ml/min,全身耗氧量为250ml/min，心脏耗氧量占12%。脑，耗氧量为50ml/min，占全身耗氧量的20%，脑血流量为800ml/min，占CO的12%。2．冠脉贮备（coronaryreserve,CR）指冠脉能增加供O2量和实际耗氧量的比值，CR在4~5之间，即提供的氧贮备较安静时耗氧量高4~5倍（CR也称氧贮备，指能增加的供O2量）量安静时耗量冠脉能增加的供量安静时耗量安静时耗量最大供22222OOOOOCR7.4/35/35/200%14/250%)14/250(%)16/1250(2)2()2(分分分分分分安静时安静时安静安静最大最大mlmlmlmlmlmlavDOCBFavDOCBFavDOCBF心脏氧摄取率变化小，最大负荷和安静时avDO2仅差2％，心脏安静时avDO2大，当耗O2时，氧摄取率增加幅度（潜力）很小，必须靠扩张冠脉，增加血流量来提高供氧量，因此，实际工作中常用能增加的CBF来反映CR的大小。当心肌供O2↓或需O2↑时，CR反映了冠脉能增加供血的能力，如暂时夹闭冠脉血流数秒至数分钟，突然恢复血流（松夹），可观察到冠脉扩张称之为反应性充血，CBF较正常安静时能增加3~7倍（平均4倍）。CRCBFCBFCBFCBFCBF最大安静时安静时冠脉所能增加的安静时203．冠脉狭窄程度和血流量变化曲线呈反“S”形，1）“S”形曲线狭窄程度＜85％时，CBF恒定(有CR)；狭窄程度＞85％时，CBF急剧下降；狭窄程度＞95％时，CBF缓慢下降；狭窄＜85％时，CBF恒定(有CR)因灌注压在60~180mmHg内，CBF能自动调节（靠腺苷等代谢产物调节）。此时，由反应性充血引起的最大CBF即CR，在冠脉狭窄达30~45％时CR已降低，运动试验可以呈阳性；当狭窄达88~93％时，暂时夹闭冠脉已不能引起反应性充血（CBF不增加），提示CR耗竭。（2）临界狭窄－心肌需氧增加时，CBF不再能超过静息水平（CR刚耗竭）时的冠脉狭窄程度，在动物实验中，临界狭窄用夹闭冠脉15S的充血反应消失来判定，此时狭窄程度为87％，远端冠脉压降至6.67-8kPa(50-60mmHg)。临床上，临界狭窄指CR刚好耗竭，静息CBF开始降低的转折点，一旦需O2量↑（运动）或供O2量↓（供血↓如CAS），出现心肌缺血症状。（3）重度狭窄－在临界狭窄基础上，进一步缩窄冠脉，ST段明显抬高，CBF降低一半或更多，远端小冠脉压降至3.3kPa(25mmHg)，狭窄程度为91％。四、冠脉循环的调节1．交感N心率↑→间接作用→收缩性↑→局部代谢↑→CBF↑主A压↑α冠脉收缩（酚苄明可阻断）→直接作用β冠脉舒张（心得安可阻断）交感N（CA）2．迷走副交感N→间接作用→心率↓→心肌代谢↓→CBF↓→直接作用→扩张冠脉→CBF↑（阿托品可阻断）迷走N（Ach）3.体液调节低O2CBF↓冠脉扩张→CBF↑心肌代谢↑腺苷、PCO2↑，[H+]↑[K+]↑4．大小冠脉和狭窄冠脉的调节特点（1）大小冠脉的调节特点大冠脉－导流血管（传输血管），管径较粗，不受心脏收缩的压迫，腺苷不扩张大冠脉，导流血管对N递质敏感，有丰富的α受体，也有β受体；大冠脉是粥样硬化的好发部位，是冠脉狭窄的主要部位。小冠脉－壁内血管(阻力血管)，是腺苷作用的主要血管，与主枝成直角穿入心肌，心脏收缩时易受压迫，CBF在收缩期显著减少，而舒张期CBF明显增加，时相性非常明显。小冠脉是调节冠脉阻力和CBF的主要部位，以β受体占优势，也有α受体（予先用β受体阻断剂处理后，小冠脉收缩＞大冠脉）。（2）狭窄冠脉反应性的改变1）正常冠脉（扩张）EDRFEDRF↓狭窄冠脉收缩PGI2↓（痉挛）2）重度冠脉狭窄时，N调节又变得重要，此时交感N和副交感N都使冠脉狭窄加重，CBF↓，原因有：A．代谢性调节物质耗竭，B．α受体数量↑（反应性↑）C．β受体反应性↓，D．EDRF↓。PGI2ACh或扩张胃3）刺激颈迷走N对冠脉阻力的影响RTRSRLRL／RTCBF正常冠脉↓↓↓↓→↑↑↑狭窄冠脉↑↑↑↑↑↑↓Rs提示迷走神经及ACh扩张壁内血管，对导流血管无明显作用，冠脉狭窄时，刺激迷走神经或冠脉内用ACh时，RLCBF。五、心肌缺血预适应及其机制（一）心肌缺血预适应概述和特点（ischemicprecondition,IP(IPC),心肌缺血预处理）在狗实验中阻断冠脉左旋支5min，再灌5min,反复4次，然后再阻断40min，再灌3h，心肌坏死面积比对照组（阻断40min+再灌注3h）明显减少，心功能改善，心律失常发生率降低，自由基的形成减少，心肌超微结构的损害减轻。IP(IPC）定义短暂的心肌缺血/再灌注损伤对随后更长时间的心肌缺血/再灌注损伤有保护的现象，提高心肌对缺血的耐受性。因此，预处理是指预先给予某种损伤性刺激，以提高心肌细胞自身抗损伤的耐受性或适应性。3次5min的缺血和10次2min的缺血均可诱导出IP，而1～2次5min的缺血则不易诱导成功，缺血的时间和频率对能否诱导成功至关重要。表明一定适宜的刺激能产生IP，缺血时间太短，不易产生IP效应，缺血时间太长，心肌会发生不可逆性损伤。再灌注时间为5-10min，如再灌注时间超过30min,IP效应减弱，超过90-120min时，几乎不能引起IP。IP效应的持续时间与动物的种属有关，兔、狗和猪为60min，鼠为90min，说明IP的保护作用是有限度的。2.IP保护作用的特点①普遍性预先给机体或器官、细胞某种损害性刺激，使受损伤的器官（如心脏）产生耐受性或适应性，预适应（预处理）是生物界存在的一种普遍规律，具有普遍性。②非特异性③保护作用在体内分二个阶段早期阶段的保护作用，持续约1-3h；延迟阶段的保护作用在24h后出现，可持续数h，数天或者更长；延迟阶段多称作延迟预适应(delayedpreconditioning)，“保护作用的第二窗口”。④有限的记忆性（二）心肌缺血预适应的机制1.释放的内源性物质（1）腺苷1）腺苷的作用①扩张冠脉，增加氧供；②负性变力、变时、变传导作用，减少氧耗；③抑制内皮素释放；④抑制血小板聚集；⑤减轻再灌注心脏的钙超载；⑥减少脂肪分解和减轻中性粒细胞的激活，进而使超氧阴离子等氧自由基产生减少。图1-4-2腺苷在心肌内的代谢过程AMPATP(外源性)腺苷2）证明①腺苷灌流5min，能诱导出缺血预处理效应。②腺苷A1受体激动剂可模拟IP，腺苷A3受体激动剂也有心肌保护效应。A1、A3受体拮抗剂可取消IP。研究表明，A3受体起着启动IP作用，A1受体起着强化IP作用，两者发挥协同作用。其中A1受体激活起关键作用。③腺苷转运抑制剂（如潘生丁、曲氟嗪）能提高血液中的腺苷浓度，有抗心肌缺血的作用，在冠脉成形术（PTCA）前，冠脉内加入潘生丁预处理，患者耐受球囊扩张时间延长。腺苷在IP中均起了重要作用。3）临床意义①冠脉搭桥手术前滴注腺苷能增加心肌耐受缺血的能力，加快术后心功能的恢复。②行PTCA的患者中，两次间隔5min的90s的气囊充气阻断冠脉前降支时，第二次阻断冠脉时，心绞痛发作程度与频率、ST抬高幅度、心肌乳酸量均比第一次减轻。第二次对心肌缺血反应变弱，反映了心肌对缺血的适应和耐受。测定PTCA前、闭塞30,60和90s末，冠状窦中腺苷浓度分别为176±34，326±47，531±80和793±150nmol/L。图3ACEI对RAAS及激肽释放酶-激肽-前列腺素系统的影响II血管紧张素转换酶（ACE，又称激肽酶Ⅱ、）能使ATI转变为ATⅡ，胃促胰肽酶（Chymase)也能使ATI变成ATⅡ、ACE又能使缓激肽水解失活，应用ACEI后，抑制ATⅡ的形成，使循环和组织中RAAS抑制，又减少缓激肽的降解，缓激肽有舒血管效应，促进前列环素NO和PGI2合成，增强扩血管效应。NO还有扩张冠脉和抑制血小板黏附作用。对抗缺血性心律失常，降低室颤发生率。外源性缓激肽可模拟IP样心肌保护作用。应用ACEI后，抑制了ACE，但不抑制胃促胰肽酶，因此，ATⅡ仍能生成（尤其是心脏等局部组织内），它是心肌肥厚和心室重构（塑）的原因，已证明ATⅡ第I型受体拮抗剂（洛沙坦）有显著的降压作用，可逆转高血压性心室和血管的重构，它是一个临床有应用前景的降压药，且没有依那普利引起干咳的副作用。（3）去甲肾上腺素（NE）在心肌缺血、缺O2等应激情况下，可增加NE的释放，用利血平处理的心脏，可取消IP的保护作用。用NE灌注离体大鼠心脏2min，也能引起IP。α1受体阻断剂(哌唑嗪)可阻断这一效应，α1A受体阻断剂对IP无影响，α1B受体激活剂（氯乙基可乐宁）能模拟IP的保护作用，证明NE引起IP是通过α1B受体的。α1受体兴奋后通过与G蛋白耦联，激活磷脂酶C（PLC）。通过PKC还可引起5-核苷酸酶磷酸化而激活5-核苷酸酶，进而促进腺苷的合成。在持久缺血前用佛波醇酯直接激活PKC可引起预适应，相反阻断PKC(白屈菜季氨碱,chelerythrine)则可取消预适应。（4）降钙素基因相关肽（CGRP）CGRP是心血管肽能神经纤维释放的一种递质，广泛分布于血管壁上，短暂缺血引起CGRP的释放，应用CGRP灌注离体心脏或用促CGRP释放剂（辣椒素）均可模拟出IP效应，其对心肌的保护效应可被其受体拮抗剂CGRP8-37逆转。缺血预处理第一次和第三次缺血末血浆的（CGRP）浓度较对照组显著增高，并明显降低室性心律失常发生率和心肌梗死面积，表明CGRP在IP中有作用。释放的内源性物质还包括氧自由基、阿片肽、内皮素和NO等。（5）热休克蛋白（HSP）和抗氧化酶IP后2～3h，其心肌保护