微生物药理

第一节抗菌药物概论评价抗菌药物的指标（1）抗菌谱；（2）抗药性的产生情况；（3）抗菌活性的强弱：抑菌还是杀菌；（4）药动学特征；（5）毒性和副作用如何。抗菌作用机制1.抑制细胞壁的合成1)磷霉素、环丝氨酸、万古霉素、杆菌肽----抑制胞壁合成2)-内酰胺类-----转肽酶----五肽交联桥2.影响胞浆膜通透性1)氨基苷类抗菌药→通过离子吸附作用2)多肽类抗菌药→与G-菌胞浆膜磷脂结合3)多烯类抗真菌药→与真菌胞浆膜固醇类物质结合4)咪唑类抗真菌药→抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成3．影响胞浆内生命物质的合成1）影响叶酸代谢a)（磺胺、砜类、对氨水杨酸）------二氢叶酸合成酶b)(甲氧苄啶、甲氨蝶啶乙胺嘧啶)----二氢叶酸还原酶2）抑制核酸合成a)喹诺酮类----抑制DNA回旋酶→复制受阻→DNA合成↓b)利福平----抑制依赖DNA的RNA多聚酶→转录受阻→mRNA↓3）抑制蛋白质合成a)氨基苷类→影响蛋白质合成全过程b)（四环素类、大观霉素）→通过与30S核糖体亚基结合c)（氯霉素类、林可霉素类、红霉素、大环内酯类）----通过与50S核糖体亚基结合耐药性--------细菌对药物的敏感性较低或不敏感，致使药物疗效低或无效。分固有耐药和获得耐药；单药耐药、多重耐药1耐药性产生机制1)产生灭活酶（水解酶；钝化酶）--------内酰胺酶和氨基苷类抗生素钝化酶等2)改变胞浆膜通透性；3)细胞体内抗菌药原始靶位结构改变----降低亲和力、产生新的靶蛋白、增加靶蛋白数量；4)主动外排----主动将药物排出；5)代谢途径改变；抗菌药物的不良反应1、毒性反应：肾、神经系统、肝脏、精神症状、血液系统、胃肠道、其他局部反应。2、过敏反应。3、二重感染。抗生素不合理应用的后果1.二重感染2.药物的不良反应3.耐药性的产生4.混淆诊断5.住院费用增加抗菌药物合理应用原则1)迟早确定病原菌2)按适应证选药3)抗菌药物的预防应用-------用药不超过3个月4)抗菌药物的联合应用5)防止抗菌药物的不合理使用a)病毒感染不用b)病因或发热原因未明不用c)皮肤粘膜的局部应用尽量避免d)抗菌药剂量或疗程不合理抗菌药物按作用性质分类第I类（繁殖期杀菌剂）：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素、利福平、氟喹诺酮类；第Ⅱ类（静止期杀菌剂）：氨基苷类、多粘菌素类、杆菌肽、磷霉素；第Ⅲ类（快效抑菌剂）：四环素、氯霉素、大环内酯类、林可霉素、氯林可霉素；第Ⅳ类（慢效抑菌剂）：磺胺类；抗菌药联合用药的效应增强作用（1+12）：I类+Ⅱ类、II类+Ⅲ类、Ⅱ类+IV类相加作用（1+1=2）：Ⅱ类+Ⅲ类、Ⅱ类+IV类、Ⅲ+IV类、Ⅰ类+Ⅳ类无关作用（1+1=1）：I类+IV类拮抗作用（1+11）：I类+Ⅲ类抗菌药物的选择原则经验性治疗病原菌的确定和药敏试验感染部位病人的状态药物的安全性治疗费用第二节β-内酰胺类抗生素-------化学结构中含有β－内酰胺环的一大类抗生素。包括青霉素类、头孢菌素类一抗菌作用机制1、与靶蛋白PBPS（菌体内的青霉素结合蛋白）结合，抑制转肽酶活性，阻碍细胞壁的合成。2、活化自溶酶系统二耐药机制1．产生-内酰胺酶2.-内酰胺酶的牵制机制------与药物结合，阻止药物到达作用位点，为非水解的陷阱机制3.PBPs发生改变4.细菌细胞壁或外膜通透性改变5.主动外排系统6.细菌自溶酶减少一、青霉素类---除青霉素G（卞青霉素）外，其余均为半合成青霉素。（一）天然青霉素----窄谱青霉素G（卞青霉素）1理化特性：一种不稳定的有机酸,干燥粉末室温可保持2—3年,但配成溶液即不稳定,遇酸碱及金属离子易破坏,且不耐热,在室温24小时抗菌效能损失大半2体内过程：不能口服，通常作肌注。肌注吸收快而完全、作用快、维持时间短常做成钠盐或钾盐以延长其作用时间3抗菌作用对大多数G+性菌、G-性球菌、放线菌、螺旋体菌有强大抗菌作用。敏感菌具体如下：(1)G+球菌：葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性球菌(2)G+性杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌、炭疽杆菌(3)G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌(4)螺旋体：钩端螺旋体、梅毒螺旋体(5)放线菌(链葡螺放白肺炭脑破淋)---------廉颇落荒白灰滩脑颇灵4临床应用：对敏感菌引起感染常作首选1）、丹毒、猩红热、扁桃体炎、蜂窝织炎首选单用；梅毒首选；2)、肺炎球菌所致疾病可用；3)、风心、先心、口腔、牙科操作、胃肠道及泌尿生殖道手术或操作时，为防心内膜炎可首选；4)、破伤风、白喉、炭疽等可作首选，但需加用抗毒血清；5)、钩端螺旋体早期首选单用；6)、放线菌病大剂量长疗程。5不良反应1.过敏反应2.赫式反应----与螺旋体释放非内毒素致热源有关。3.其他不良反应:-------局部刺激,高血钾，青霉素脑病等。过敏反应(1)最常见是一般过敏反应，如荨麻疹、发热、关节痛等。多在用药后1-2周出现。(2)过敏性休克，常在用药后数秒至20分钟内发生，而且发生愈早，死亡率愈高，其症状为喉头水肿和肺水肿、循环衰竭症状及中枢症状。发生率5-10/10万，死亡率为10%休克者。过敏性休克1症状1)喉头水肿、肺水肿致呼吸困难等症2)血管扩张导致循环衰竭，出现:血压下降、脉搏细弱、心律失常等症3)中枢神经系统缺氧致昏迷、抽搐等症2原因----内含不稳定的β-内酰胺环，水溶液不稳定,可发生：降解反应：生成青霉噻唑酸、青霉烯酸等降解产物;聚合反应：青霉素G或6-APA生成高分子聚合物；--------这些具有致敏性的反应产物（半抗原）与体内蛋白质结合形成抗原，引起变态反应。3抢救1)停药；2)皮下或肌内注射0.1%肾上腺素0.5-1.0mg，症状未明显缓解者每隔约30分钟重复注射一次；3)建立静脉通道，给予糖皮质激素、H1-受体阻断剂等，以增强疗效，防止复发；4)其它：补充血容量、升压、给氧、使用人工呼吸机等。4预防：重在预防(1)掌握适应症，避免局部用药(2)详细地询问过敏史(3)皮肤敏感试验(4)避免饥饿时注射,初次注射后观察30分钟(5)注射用药液临时配制（6）必须备好急救药品和急救设备。(二)半合成青霉素---抗菌机制、不良反应及防治同青霉素G，并有交叉过敏反应。[分类]1）.耐酸青霉素：青霉素V-----窄谱2）.耐酶青霉素：如苯唑青霉素(异恶唑青霉素，新青霉素II)、氯唑西林、双氯西林----窄谱3.）广谱青霉素：如氨苄青霉素，羧苄青霉素4.）抗铜绿假单胞菌广谱青霉素1耐酸青霉素类药物：青霉素V（苯氧甲青霉素），非奈西林（苯氧乙青霉素）。特点：耐酸，不耐酶，抗菌谱≈PG，较PG弱。2耐酶青霉素类药物：异噁唑青霉素（苯唑、氯唑、氟氯、双氯西林）。特点：耐酸、耐酶、抗菌谱≈PG，主要用于耐药性金黄色葡萄球引起的感染。3广谱青霉素类药物：氨苄西林（ampicillin)、羟氨苄西林(amoxycillin)、匹氨西林特点：耐酸，不耐酶，抗菌谱广(G+菌，G-菌有效)，G+菌作用小于PG。但对绿脓杆菌,耐药性金黄色葡萄球引起的感染无效。4抗绿脓杆菌广谱青霉素类药物：羧苄、磺苄、替卡、呋苄、阿洛、哌拉、美洛西林。特点：不耐酸，不耐酶，抗菌谱广，对绿脓杆菌有效，G-菌作用强。阿洛西林对产酶金葡萄疗效不好，但对耐药的绿脓杆菌（耐羧苄、庆大）等也有效好作用二头孢菌素类抗生素------杀菌剂，抗菌谱广概述：头孢菌素类是7-氨基头孢烷酸的衍生物1.特点:广谱、耐酸、耐酶、过敏率低、毒性小2.原理:青霉素相同，都是阻碍细胞壁的粘肽的合成，也能与细胞膜上不同的青霉素结合蛋白结合（一）分类第一代头孢特点：头孢噻吩、头孢唑啉(先锋V)、头孢氨苄(先锋IV)、头孢拉定(先锋VI)、头孢羟氨苄①抗菌谱：对G+菌有效，包括金葡菌，作用第2、3代头孢；部分G-菌有效。②对β-内酰胺酶稳定性较差，小于第2、3代头孢。③对肾脏有一定毒性第二代头孢特点：头孢孟多，头孢呋新，头孢克洛（口服）①抗菌谱：对G+菌作用第1代头孢，G-菌作用较强，对厌氧菌有一定作用,但对绿脓杆菌无效。②对G-菌产生的β-内酰胺酶稳定，第1代头孢。③肾毒性第1代头孢。第三代头孢特点：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮(先锋必)1、抗菌谱：G+菌作用第1,2代，G-菌作用强，绿脓杆菌，厌氧菌有效。2、对β-内酰胺酶稳定性高第1,2代头孢。3、对肾基本无毒性。4、易通过血脑屏障第四代头孢特点:头孢匹罗、头孢吡肟、头孢克定1、抗菌谱：G+菌第3代头孢、G-菌、绿脓杆菌、厌氧菌作用强有效。2、对β-内酰胺稳定性高第1、2、3代头孢。3、对肾无毒性。4、易透过血脑屏障（二）体内过程：多注射给药，部分可口服（耐酸）易透过各种组织及胎盘。第三代头孢菌素可透过血脑屏障。多经肾排泄，头孢哌酮、头孢曲松经肝胆排泄。多数半衰期较短。（0.5-2.0h），头孢曲松半衰期8h。（三）抗菌作用及临床应用：杀菌剂，抗菌谱广。第1代：注射用于耐药金葡菌感染；口服用于轻、中度呼吸道，胆道、尿路感染和皮肤、软组织感染；第2代：G-杆菌所致呼吸道，胆道、尿路感染，其他组织器官感染等；第3代：新生儿脑膜炎，肠杆菌所致脑膜炎，G+/G-菌所致败血症，脑膜炎，骨髓炎、肺炎、尿路感染等严重感染；头孢他啶为对绿脓杆菌作用最强的抗生素。（四）不良反应------不良反应轻微，发生率小。1.过敏反应（皮疹）较常见，过敏性休克少见，与青霉素有交叉过敏2.肾毒性（第一代大剂量）---近曲小管损伤3.局部刺激、高血钠、二重感染4.低血酶原症或血小板减少（头孢孟多、头孢哌酮）（五）药物相互作用1.禁与有肾毒性药物合用2.抑制乙醛脱氢酶，与乙醇同用可产生“醉酒样”作用三其他β-内酰胺类抗生素（一）头霉素类-------临床常用头孢西丁(cefoxitin)1特点：1）抗菌谱，抗菌活性与第二代头孢菌类似，G+菌作用第1代头孢。对厌O2菌（包括脆弱，拟杆菌）有效，绿脓杆菌无效。2）对β-内酰胺酶稳定性高。2应用：盆腔、妇科、腹腔等厌O2/需O2菌混合感染（二）碳青霉烯类----临床常用亚胺培南（imipenem）1菌谱：G+菌（不包括MRSA），G-菌（包括绿脓，军团菌等），厌O2菌均极有效.对β-内酰胺酶稳定性极高。2受肾去氢肽酶水解灭活，合用其抑制剂西司他丁可延长其体内作用时间不耐酸，仅少量进入脑脊液（感染时不增多）。（三）拉氧头孢1特点：1)抗菌作用，活性与第3代头孢相似。对厌O2菌作用强。2)对β-内酰胺酶稳定。3)T1/2长。2不良反应：过敏反应，凝血障碍，转氨酶增高。（四）单环β-内酰胺类抗生素氨曲南（噻肟单酰胺菌素，aztreonam）1、窄谱，G-菌作用强，G+作用弱。对绿脓杆菌作用强，但军团菌，厌O2菌耐药。2、耐酶，耐药菌发展慢。3、应用：G-杆菌所致严重感染四β-内酰胺酶抑制剂---------克拉维酸（clavulanicacid，棒酸）、舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜）、三唑巴坦（tazobactam，他唑巴坦）1、抗菌谱广，但抗菌活性低。2、抑酶作用，与青霉素类，头孢菌素类合用有协同作用，使不耐酶抗生素的抗菌谱增广，抗菌作用显著加强。第三节大林多教学内容一、大环内酯类抗生素（MacrolidesAntibiotics）抗菌谱抗菌机制耐药机制临床应用和不良反应二、林可霉素类抗生素（LincomycinAntibiotics）体内分布特点抗菌作用三、多肽类抗生素（PolypeptideAntibiotics）抗菌谱临床应用一、大环内酯类抗生素---------是一类具有14-16元大环内酯基本化学结构的抗生素第一代大环内酯类：红霉素乙酰螺旋霉素麦迪霉素吉他霉素第二代大环内酯类：罗红霉素阿奇霉素克拉霉素罗他霉素第三代大环内酯类：泰里霉素（由于第二代类药物对胃酸稳定，口服吸收好，抗菌活性高，不良反应少而且具有良好的PAE效应。广泛用治疗呼吸道感染的一线药物。）（一）第一代大环内酯类抗生素----------抗菌谱较窄为速效抑菌药------以红霉素为代表【抗菌谱】-----较窄1.抗菌谱：与青霉素