抗精神失常药

精神疾病治疗药PsychotherapeuticDrug药物化学系2010-03-222019/8/19精神疾病治疗药物2定义精神病(psychosis)指严重的心理障碍，患者的认识、情感、意志、动作行为等心理活动均可出现持久的明显的异常；不能正常的学习、工作、生活；动作行为难以被一般人理解，显得古怪、与众不同；在病态心理的支配下，有自杀或攻击、伤害他人的动作行为；有程度不等的自制力缺陷，患者往往对自己的精神症状丧失判断力，认为自己的心理与行为是正常的，拒绝治疗。2019/8/19精神疾病治疗药物3精神病分类-７大类４７种第一类为心境障碍精神疾病；第二类为精神分裂症及其他精神病性障碍，包括精神分裂症、妄想性障碍等；第三类为物质使用障碍精神疾病，包括酒依赖及酒精滥用、神经催眠药物滥用等；第四类为焦虑障碍精神疾病，包括情绪障碍、社交恐怖症、强迫症等；第五类为躯体形式障碍，包括疼痛障碍、疑病症等；第六类为进食障碍，包括神经厌食症、神经贪食症等；第七类为智力障碍，包括老年痴呆等。2019/8/19精神疾病治疗药物4精神病发病率2006年统计，美国的精神疾病发病率在２０％左右。国内使用同样方法调查多个省份中，已公布调查结果的浙江、河北的精神疾病发病率在１６％、１７％左右，山东在10％。精神病患者占世界人口0.5～1.5％。其中50％的人承认，只有1％的人接受治疗。2019/8/19精神疾病治疗药物5精神疾病治疗药分类根据其作用特点和临床应用可分1.抗精神病药（antipsychoticdrugs）2.抗抑郁药（antidepressivedrugs）3.抗躁狂症（antimanicdrugs）4.抗焦虑药（anxiolyticdrugs）2019/8/19精神疾病治疗药物6抗精神失常药-antipsychoticdrugs抗精神失常药是用以治疗精神疾病的一类药物。抗精神病药可在不影响意识清醒的条件下，控制兴奋、躁动、幻觉及妄想等症状。抗精神病药主要用于精神分裂症，故也称抗精神分裂症药。2019/8/19精神疾病治疗药物7精神分裂症是以思维、情感、行为之间不协调，精神活动与现实脱离为特征的常见精神病。分为两型：Ⅰ型Ⅱ型阳性症状为主（幻觉、妄想）阴性症状为主（情感淡漠，主动性缺乏）对Ⅰ型疗效好，Ⅱ型疗效差/无效2019/8/19精神疾病治疗药物8抗精神失常药一般认为精神分裂症可能与患者脑内多巴胺含量（Dopamine,DA）过多有关。经典的抗精神病药物是DA受体阻断剂。能阻断中脑－边缘系统及中脑－皮质通路的DA受体，减低DA功能，从而发挥其抗精神病作用。同时，也导致了锥体外系的副反应。NH2HOHO2019/8/19精神疾病治疗药物9安定类药物和镇静剂—溴化剂安定药是一类作用于中枢神经的抑制药。特点是在清醒的条件下，可使精神安定，应用过量也引起麻醉。它有强和弱之分。强安定药能治疗精神分裂症，躁狂症等精神病，常用的有氯丙嗪(又叫冬眠灵或氯普马嗪)等。弱安定药仅用于烦躁，焦虑和神经衰弱性失眠等，常用的有眠尔通，利眠宁，安定等。2019/8/19精神疾病治疗药物10安定类药物1952年，法国外科医生和生物学家亨利·拉博里为人治疗时首次使用了氯丙嗪，从此揭开了精神病药理学的新纪元。这种安定药是1950年合成制出的。与些同时，瑞士科学家分析并合成了萝芙木所含的生物碱。印度人在很早以前就知道这种弯曲的延伸的植物对人体具有安定作用。1959年，美籍波裔研究员斯特恩巴赫离析出了甲氨二氮草氯氢化物，并从1960年4月起以利眠宁的名字使之商品化。这种弱安定药一问世，就因其副作用小，毒性低而受到患者欢迎。1963年，斯特巴赫首次合成了苯甲二氮草。这种药后来以安定的名字商品化，畅销全世界。随着安定药的出现和使用，精神病治疗进入了化学治疗阶段。在这以前，虽然也有用镇静药来治疗精神病的，但这种药对精神错乱的人毫无效果。而这些安定药能使精神病人的躁狂症状缓解，幻觉妄想消失，神志错乱得以纠正，达到了安神定志，缓解精神病的效果。2019/8/19精神疾病治疗药物11镇静剂镇静剂是19世纪兴起的，以溴化钾为主，副作用较多，尤其是刺激唾液分泌，因此不受欢迎。1903年，德国推出佛罗拿，是一种巴比妥酸盐安眠药。后来，巴比妥类药物也用来治疗焦虑和情绪激动。现在用得最多的镇静剂是安定，利眠宁和硝基安定等，成瘾性较低，引起的嗜睡现象较轻微，是瑞士罗氏药厂在20世纪50年代推出的。2019/8/19精神疾病治疗药物12化学结构分类吩噻嗪类（phenothiazines）噻吨类（硫杂蒽类Thioxanthenes）丁酰苯类（Butyrophenones）二苯氮卓类（Dibenzodiazepines）其它类NSClN.HClOFNOHClSNClNN.HCl5102019/8/19精神疾病治疗药物131、吩噻嗪类抗精神病药1)、结构及作用2)、构效关系3)、体内代谢4)、合成路线5)、稳定性6)、代表药物：盐酸氯丙嗪2019/8/19精神疾病治疗药物14发现在研究抗组织胺药异丙嗪过程中，发现还具有镇静作用，并能延长大鼠对巴比妥的睡眠时间。研究构效关系时，发现Chlorpromazine（1952）具有很强的抗精神失常作用，而抗组胺作用减弱。2－位以Cl取代，抗过敏作用消失，抗精神病作用增强。NSNPromethazineNSCl1345678910NChlorpromazine2019/8/19精神疾病治疗药物15NSCl1345678910NNSR1R21345678910SNNNOHClSNCl氯普噻吨Chlorprothixene三环上的取代基、10位N上的取代基，以及三环生物电子等排体奋乃静Perphenazine氯丙嗪Chlorpromazine2019/8/19精神疾病治疗药物16氯丙嗪（Chlorpromazine）•商品名：冬眠灵•理化性质：白色结晶粉末，吸湿，溶于水。•易氧化：加对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等抗氧化剂，阻止变色。•在CO2，或N2流下灌装，避免O2的氧化•5％水溶液的pH：4～5•Mp194～198℃NSClN盐酸氯丙嗪ChlorpromazineHydrochlorideHClS和N是电子给体，易氧化2019/8/19精神疾病治疗药物17鉴别反应与三氯化铁试液作用–显稳定的红色苦味酸盐结晶–（mp.175-179℃）2019/8/19精神疾病治疗药物18机理：与多巴胺受体结合。副作用：帕金森综合症，不能静坐，运动障碍。临床用途：精神分裂、躁狂症、镇吐，强化麻醉，人工冬眠。药物作用机理2019/8/19精神疾病治疗药物19①与多巴胺受体之间以A、B、C三点相互适应。②立体专属性：B区C区A区。③B区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需。R取代产生光学异构体,一般左旋体作用右旋体。与多巴胺受体结合：NNCH3CH2CCH2NXSHRABC2019/8/19精神疾病治疗药物20④C区吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎互相垂直。其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降。2位取代基通过诱导效应影响环系的电子密度。2位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于带取代基的苯核方向是此类药物的重要结构特征，因为此构象可与多巴胺部分重叠。⑤A区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应。NNCH3CH2CCH2NXSHRABC2019/8/19精神疾病治疗药物21人工冬眠氯丙嗪临床应用提高机体对缺氧的耐受力减轻机体对伤害性刺激的反应严重创伤、感染性休克、高热惊厥体温基础代谢组织耗氧量人工冬眠冬眠合剂异丙嗪哌替啶氯丙嗪2019/8/19精神疾病治疗药物22奋乃静(Perphenazine)化学名：4-[3-(2-氯-10H-10-吩噻嗪基)丙基]-1-哌嗪乙醇。性质：分子结构中具有吩噻嗪环，易被氧化。加稀盐酸溶解后加热至80℃，加入过氧化氢溶液，即显深红色。如加硫酸溶解，显樱桃红色。用途：抗精神病药。作用强于氯丙嗪约6～8倍。慢性精神分裂症、躁狂症、焦虑症、精神失常。镇吐。产生锥体外系副作用。NSClNNCH2CH2OH2019/8/19精神疾病治疗药物23氯普噻吨（Chlorprothixene）•结构分类：硫杂蒽类Thioxanthenes，又称硫杂蒽类•Cis：氯普噻吨；trans：Cl与侧链在异侧•活性：cistrans，～5-7倍•淡黄色结晶粉末，氨臭味，mp97～98℃。•不溶于水，碱性。•鉴别：加入硝酸显亮红色，紫外下显绿色。•稳定性：室温稳定，光照不稳定，分解。SNClSClN2019/8/19精神疾病治疗药物241)、吩噻嗪类药物的结构及作用母环吩噻嗪（phenothiazine）的基本结构.三环结构.为两个苯环，与一个含硫和氮原子的六元环（thiomorpholine）骈合.NSClN.HClNSR1R213456789102019/8/19精神疾病治疗药物252位的氯原子的作用造成分子的不对称性。抗精神病作用药物的重要的结构特征。侧链倾斜于含氯原子的苯核。失去氯原子则无抗精神病作用。NSCl1345678910N2019/8/19精神疾病治疗药物26氯丙嗪2位氯用乙酰基取代得到乙酰丙嗪、用三氟甲基取代得到三氟丙嗪。从氯丙嗪2位氯出发的结构修饰NSCH2CHN(CH3)2CH3NSCl(CH2)3N(CH3)2NSCOCH3(CH2)3N(CH3)2乙酰丙嗪氯丙嗪NSCF3(CH2)3N(CH3)2三氟丙嗪p1292019/8/19精神疾病治疗药物27氯丙嗪10位侧链二甲氨基用羟乙基哌嗪基取代得到奋乃静、奋乃静2位氯用三氟甲基取代得到氟奋乃静，它们的抗精神分裂症作用更强。从氯丙嗪10位侧链出发的结构修饰NSCl氯丙嗪NNCH2CH2OH奋乃静氟奋乃静NSCF3NNCH2CH2OHNSClNp1352019/8/19精神疾病治疗药物28氟奋乃静三氟拉嗪硫乙拉嗪NSCF3NNCH2CH2OHNSCF3NNCH3NSSC2H5NNCH3从氟奋乃静出发的结构修饰硫乙拉嗪有很好的止吐作用。p1292019/8/19精神疾病治疗药物29奋乃静SO2N(CH3)2哌普嗪CH2CH2OCO(CH2)14CH3哌普嗪棕榈酸酯NSClNNCH2CH2OHNSNNCH2CH2OHSO2N(CH3)2NSNN从奋乃静出发的结构修饰吩噻嗪的10位侧链含有羟基时，可与长链脂肪酸成酯，制成供肌肉注射的长效制剂，一般的可以2～3周注射1次，少数可每月注射1次。2019/8/19精神疾病治疗药物30药名R1R2作用强度氯丙嗪ChlorpromazineN(CH3)2Cl1乙酰丙嗪AcetylpromazineN(CH3)2COCH31三氟丙嗪TriflupromazineN(CH3)2CF34奋乃静PerphenazineCl10氟奋乃静FluphenazineCF350NSCH2CH2CH2R1R2NNCH2CH2OHNNCH2CH2OH2019/8/19精神疾病治疗药物31药名R1R2作用强度三氟拉嗪TrifluoperazineCF313硫乙拉嗪（吐立抗）ThiethylperazineSC2H5－甲硫达嗪ThioridazineSCH3½-1哌普嗪PipotiazineSO2N(CH3)2美索达嗪MesoridazineSOCH3NSCH2CH2CH2R1R2NNCH3NNCH3NCH3NCH3NCH2CH2OH2019/8/19精神疾病治疗药物32吩噻嗪类药物的构效关系（1）①吩噻嗪环上取代2位取代增强活性，1,3,4位取代活性降低。2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比，顺序CF3ClCOCH3HOH。2位乙酰基取代时，可降低药物的毒副作用。12345678910NSCH2CH2CH2R1R22019/8/19精神疾病治疗药物332位取代含有S时，镇静作用增强，锥体外副作用减轻。1.类帕金森氏综合征：表现为震