新药研发概述

新药的研究与开发简介知识目标：学习目标了解有机药物化学结构修饰的基本原理和氨甲化、醚化及药物分子开环和环化等其他化学结构修饰方法理解先导化合物优化的主要工作内容理解成盐、成酯、成酰胺修饰的类型、基本方法掌握新药开发的基本途径掌握先导化合物、前药、软药的概念掌握先导化合物发掘的基本途径与优化的基本方法掌握有机药物化学结构修饰的目的与基本方法了解新药开发的基本思路、方法以及新技术能力目标：学习目标能写出新药开发基本途径，先导化合物、前药、软药的定义，先导化合物发掘的基本途径与优化的基本方法，有机药物化学结构修饰的目的与基本方法能应用结构修饰的基本原理与方法解决药物临床应用出现的问题能解释药物结构修饰前后的不同点和对其临床应用的意义新药的研究与开发简介先导化合物的发掘先导化合物的优化有机药物的化学结构修饰同步测试实训项目本章结构图药物化学研究的中心问题之一，是设计并合成具有预期药理作用的化合物，即研制新药。其基本思路是：在提高筛选命中率的前提下，发现活性化合物，运用药物构效关系规律，寻求新的显效结构或结构类型，预计和获得高效低毒的新药。研究这些问题的内容和方法，便是新药研发的基本途径和方法，简称新药设计(DrugDesign)。实际上，新药研发包含药物分子的探索和研究，动物非临床实验研究，临床治疗和效果验证，药用剂型的设计，药用剂量范围的确定，医药生产申请，副作用的调查，药物临床再评价等诸阶段，其中新药设计即药物化学的研究范围则限于药物分子的探索和研究阶段，包括两个过程：先导化合物的产生和先导化合物的优化。上述过程包含了全新药物分子从头设计和现有药物分子的结构改造或修饰。第一节先导化合物的发掘科学合理地发现或发明新药的首要过程是药物分子设计：指通过科学的构思和科学的方法，提出具有特定药理活性的新化学实体(newchemicalentities,NCE)或新化合物结构，即新分子实体（newmolecularentilies,NME），简称新药设计（DrugDesign）,因此先导化合物的发掘便成为现代新药研究的出发点。先导化合物(Leadcompound)又称原型物(prototype)是通过各种方法或手段确定的具有某种生物活性的化学结构。通俗地讲：已知有某种活性，并且可以用来作为进行结构修饰与结构改造的模型，从而以其为基础获得预期药理作用的药物。先导化合物的发现有多种途径，经过对近二百年药物化学发展过程总结，可以归纳出八条途径。从天然活性物质中筛选获得先导化合物随机与逐一筛选及意外发现先导化合物在生命基础过程研究中发现先导化合物在研究药物的体内代谢过程中发现先导化合物由受体结构或配体-受体结合模式推测、发掘先导化合物研究药物的副作用发现先导化合物从现有药品的总结研究中发现先导化合物以药物合成中间体作为先导化合物从天然活性物质中筛选获得先导化合物在药物发展的早期阶段，利用天然产物作为治疗手段几乎是唯一的源泉。时至今日，从动植物和微生物体内分离鉴定具有生物活性物质，仍然是先导物甚至是药物的重要组成部分。因所获得天然活性物质的来源不同，又划分为三种途径：从陆地上动植物体内提取、分离天然活性物质获得先导化合物从海洋生物发现生物活性物质获得先导化合物从微生物的代谢产物中发现生物活性物质获得先导化合物从陆地上动植物体内提取、分离天然活性物质获得先导化合物我国有悠久的历史，中草药和丰富的医药遗产，是发现先导物的宝库，民间治疗疾病的偏方、验方，也是由天然物质获取先导物的来源。利用这种途径发现的药物有许多，如作为新的抗癌药倍受重视的紫杉醇(Taxol)，最早从紫杉树的针状叶子里被提取出来的，还有吗啡、可卡因、阿托品、咖啡因、利血平等等。从海洋生物发现生物活性物质获得先导化合物这是取得天然活性物质的重要途径。例如从海洋中采集的海鞘类、贝类、海绵等的海洋无脊椎动物，以及硅藻、蓝藻、绿藻类的海洋浮游生物，生息在海洋里面的菌类等等都是科学家寻求生物活性物质的很好材料。从微生物的代谢产物中发现生物活性物质获得先导化合物这也是一条非常普遍和重要的发现先导化合物的途径。自1928年弗莱明发现青霉素以来，数以千计的微生物代谢产物被发现有生物活性物质，如洛伐他汀（Lovastatin）是从土曲霉菌的发酵产物中分离出的一种胆固醇生物合成抑制剂。尤其在当今的后基因组时代，科学家能够利用微生物的基因情报对微生物进行改良，从而能够控制微生物的发酵过程，最有效的产生出所需要种类的发酵产物。青蒿素(Artemisinine)是从黄花蒿植物(Artemisiaannule)分离的含有过氧键的倍半萜内酯，对恶性疟原虫作用快，特别是对氯喹耐药株具有抑制作用，对人体毒性很低，因而成为新结构类型的抗疟先导化合物，利用对其进行结构改造开发了很多有效的抗疟药。实例分析OOCH3HHCH3HHOOH3CO青蒿素分析：这是利用天然植物发掘先导物，开发药物的一个典型例子。天然青蒿素的缺点是生物利用度低和抗疟作用复发率较高。构效关系研究表明：过氧键还原成醚键，活性丧失。内酯经硼氢化钠还原成半缩醛仍保持活性，半缩醛的羟基甲醚化成蒿甲醚或酯化成青蒿酰酯等化合物，生物活性明显提高，药物动力学性质也有所改善，这些化合物均已发展成药物，但青蒿素作为抗疟先导化合物仍在深入地研究中。OOCH3OOH3CCH3ORR=-H为还原青蒿素R=-CH3为蒿甲醚随机与逐一筛选及意外发现先导化合物随机与逐一筛选及意外发现曾是获得先导化合物的最大来源，目前仍为一个可靠来源。其方式为对从特有或稀有植物、海洋生物、微生物代谢产物以及低等动植物体内分离天然生物活性成分，对有机化工产品及其中间体进行普筛，虽然有相当大的盲目性，但却可以得到新结构类型或新作用特点的先导化合物。课堂活动思考一下，利用随机与逐一筛选及意外发现获得先导化合物的首要工作是什么？而且对化合物进行普筛最主要的环节是什么？为什么？利用随机与逐一筛选及意外发现获得先导化合物的首要工作是建立适当的药物生物活性筛选模型。普筛方法最主要的环节是生物系统或模型的选择，模型适当既可避免漏筛，也不致出现假阳性结果。采用离体酶或受体试验模型，活细胞、组织或器官作为实验材料，当然要比用整体动物试验所耗药品、试剂、时间节省，但过于简单的系统往往不能对应于人体的试验效果。其实，即使用整体动物试验，也未必与人的病理状态相同或相似。相关链接传统的药物开发模式传统的药物开发模式即所谓的大量合成、随机筛选，通过经典药理学方法随机筛选大量化合物后确定先导化合物，再进一步结构改造，合成类似物，来优化药效学、药动学、毒理学等药学性质。通过这种方式来筛选新药，周期长、耗费巨大，有很大的随机性和盲目性，往往需花费数亿美元、十数年的时间，从上万个化合物中才能发掘出一个有应用价值的新药。目前上市的化学药物绝大部份都是通过这种开发模式产生。相关链接传统的药物开发模式文献来源内部资料药理模型筛选合成化学天然产物化学先导化合物候选药物优化传统的新药开发模式•据统计，全球最大的五十家制药公司要维持每年10％的销售额增长，就必须每年开发出总数为42个新化学实体（NewChemicalEntities,NCE）分子，如沿用传统开发模式则只能得到30个NCE，因此只有开发作用于新靶点的新型药物才能有出路.丹麦工业协会的资料统计，例如1995年全世界开发的NCE总数是33个，1994年40个，1993年是41个，1992年是46个，1991年是47个，显示NCE的数量逐年减少。故工业界把希望寄托在革新药物研究及开发的途径、应用新的研究开发工具上，如利用基因组学和生物信息学的手段选择最佳的生物靶点、用组合化学的方法产生可供筛选的巨大数量的化合物。同时药物化学也迫切需要把它赖以发展的相关学科的进展、策略和方法吸取过来，融汇到自己的研究领域中去。目前临床上药物作用的生物靶标分布情况统计表05101520253035三维柱形图33139934244127神经系统激素类肿瘤血液维生素类免疫类子宫机能胃肠道肾、心血炎症未知1999年统计可治疗的疾病与其关键病理环节有关的生物靶点分布状态，包括受体、酶、离子通道等人体内的生物靶标共417个（不包括作用于细菌、病毒和寄生虫环节的靶点），神经效应剂及作用于突触和中枢神经系统靶标的药物占1/3，炎症、肾病、心血管功能和激素类药物占1/3，剩下1/3是血液系统和癌症方面药物。这些生物靶分子的发现并不是通过对疾病发生发展的分子机制彻底了解，而是经验性的通过经典药理学筛选和药物化学的手段。•基因组学和生物信息学的发展给医药产业摆脱困境带来前所未有的机遇。目前需要得到治疗的疾病大约有100多种，涉及到与疾病相关的基因500－1000个，在疾病发生发展关键的病理环节中，致病基因及其表达产物的功能大概与3－10个其它蛋白质的调控作用密切相关，那么将存在3000－10,000个潜在的药用靶点，比已知的药物作用靶标增加了一个数量级，而且现有靶点还可能会被更具选择性的靶所代替。与疾病相关基因的鉴定、克隆和表达将成为寻找具有治疗价值的先导化合物的有力工具。直接从导致疾病产生的生物分子靶点出发进行药物设计，即反向药物开发的策略（如图5所示）适应时代的需要，能够迅速准确地测定成千上万的化合物对其生物靶标的作用，从根本上解决了传统药物筛选的瓶颈问题，展现出蓬勃生机。生物信息学在反向药物开发过程中的有效应用将会大大促进新药研制和开发的进度。反向药物开发的研究策略基因&表达的蛋白临床前药物作用的分子靶标天然产物化合物库化学多样性直接使用功能性的基因和蛋白质进行药理研究高通量自动筛选生物信息学研究先导化合物构效关系研究优化生物活性评价课堂活动请设计一下利用随机与逐一筛选及意外发现获得先导化合物的基本工作程序。查阅文献→提供信息→建立适当的药理模型→通过合成化学或天然产物提取、分离→得到化合物→进行药理模型的随机与逐一筛选→得到先导化合物在生命基础过程研究中发现先导化合物随着生物化学、内分泌学和分子生物学的发展，为系统地研究生命基础过程及寻找人体内生物活性物质开辟了广阔的领域。现代生理学认为，人体被化学信使（生理介质或神经递质）所控制，例如激素、维生素、神经传导物质等，它们都有特殊的功能，特定的识别部位，一旦上述物质出现问题，人体便失去平衡而患病。因此机体内源性物质的功能、生物合成以及代谢中间体或产物，都可作为生物活性物质设计的出发点，对这些调节机体的活性物质的结构变换，或可增强原生理或生化过程，或阻断、拮抗原过程，对异常的机体功能起到调节或纠正作用。实例分析吲哚美辛类非甾体抗炎药的发现过程在人体炎症的重要介质5-羟色胺的功能被揭示后，人类希望能以此作为出发点寻找治疗各种原因引起的炎症的药物。特别是发现风湿性关节炎病人的尿中，有大量的色氨酸的代谢产物，便合成了大量含吲哚环的化合物，从中筛选出吲哚美辛(Indomethacin消炎痛)作为解热镇痛和关节炎治疗药。为了消除或减轻对胃肠道刺激的副作用，经结构改造，又开发了吲哚美辛类的舒林酸(Sulindac)。分析这样工作的基本思路。分析：炎症的重要介质5-羟色胺的功能被揭示后，可以考虑以5-羟色胺作为先导化合物，从寻找其拮抗物为出发点开发药物。而拮抗物的结构应与5-羟色胺相似，特别是发现风湿性关节炎病人的尿中，有大量的色氨酸的代谢产物，更进一步证实设计拮抗物应以含吲哚环化合物为先导物，于是合成了大量含吲哚环的化合物，选择出吲哚美辛。消除或减轻吲哚美辛的副作用，但不能改变其活性，必须保留其基本结构，所以开发了吲哚美辛的电子等排物舒林酸。在研究药物的体内代谢过程中发现先导化合物除化学惰性的全身麻醉药和强离解性化合物很少在体内发生代谢转化外，几乎所有药物都在体内变化。通过代谢反应不一定使药物失去活性。有两种情况可开发先导化合物。药物代谢活化药物代谢失活药物代谢活化有些药物在体内代谢后，能转化为活性强的代谢物，其药效高于未代谢的药物。因此研究活性代谢物的结构是发现先导化合物的途径。药物代谢失活药物分子中某些基团易受代谢影响而使