药品生产监管

LOGO药品生产监管有关问题的分析2010年4月9日主要从四个方面进行分析一、09年生产企业不合格药品及案件查处情况二、药品生产质量管理中存在的问题分析三、生产企业对物料购进环节的管理四、如何做好质量监控企业名称品种批次不合格项目上海六合堂（5个品种15批次）清热解毒注射液6批可见异物抗病毒口服液3批装量差异柴胡注射液2批可见异物安乃近片3批重量差异小儿退热口服液1批装量差异一、09年生产企业不合格药品及案件查处情况1、各企业不合格药品情况根据市局稽查大队提供的数据，09年通过核查及协查涉及我市药品生产企业生产的不合格药品，共有9家企业、39个品种、116个批次。百年康鑫（8个品种56批次）黄连上清片38批裂片、花斑黄连上清片5批裂片冬凌草糖浆4批相对密度木香顺气丸2批溶解时限木香顺气丸1批水分寒痛停片1批溶解时限三黄片2批盐酸小辟碱骨刺消胶囊1批装量差异香砂养胃丸1批水分龙胆泻肝丸1批水分新四方制药（6个品种13批次）复方丹参片1批花斑复方川贝精片1批溶解时限补脑安神片1批溶解时限三黄片3批花斑前列通胶囊4批装量差异舒筋活血片3批花斑辅仁药业集团（3个品种7批次）注射用头孢呋辛钠4批溶液的颜色复方丹参片2批三七茎叶皂苷、异性有机物硫酸庆大霉素注射液1批可见异物神农制药清开灵注射液17批可见异物辅仁堂制药（3个品种3批次）解郁安神颗粒1批水分牛黄消炎灵胶囊1批性状、水分独一味颗粒1批水分龙都药业（2个品种3批次）鼻炎灵片2批花斑当归片1批性状蓝天药业风湿马钱片1批裂片聚仁中药饮片（10个品种11批次）五味子1批杂质皂角刺2批性状牡丹皮1批性状菟丝子1批真伪山茱萸1批真伪蒲黄1批总灰分紫苏子1批性状厚朴1批真伪五味子1批真伪半夏1批真伪药品不合格项目统计情况花斑：3家企业3个品种47批裂片：3家企业3个品种45批可见异物：3家企业4个品种25批装量差异：3家企业4个品种9批溶解时限：2家企业4个品种5批水分：2家企业5个品种5批相对密度：1家企业1个品种4批溶液的颜色：1家企业1个品种4批重量差异：1家企业1个品种2批含量测定：1家企业1个品种2批性状：3家企业5个品种6批水分：1家企业1个品种1批杂质：1家企业1个品种1批真伪：1家企业5个品种5批2、2009年药品生产企业案件查处情况市局稽查大队2009年对全市6家药品生产企业的19个不合格品种进行了立案调查，查处案件30起。帅克药业：立案查处1个品种1起；上海罗福：立案查处1个品种1起；辅仁药业：立案查处1个品种1起；新四方制药：立案查处4个品种7起；百年康鑫：立案查处9个品种13起；上海六和堂：立案查处3个品种7起。3、主要不合格项目原因分析上海六合堂安乃近片含量不合格原因分析：（1）未严格按照生产工艺规程操作，工艺控制参数未经过充分验证，没有建立执行切实有效的质量保证体系；（2）物料取样代表性不强，成品检验未严格把关；（3）主观故意造假，管理混乱，从非法渠道购进原料药，进厂未做全检。可见异物不合格原因分析：（有3家企业4个品种25批可见异物不合格）（1）安瓿质量参差不齐，稳定性较差；（2）生产环境洁净度控制不好，使用单机灌装，人员、设备布局较为密集，空气中尘埃粒子、纤维性物质相对较多；（3）单机灌装岗位操作工人培训不到位、操作不熟练，造成安瓿破碎率较高，现场管理较差，到处有碎玻璃；（4）灯检岗位没有严格把关，造成漏检。出现花斑原因分析：（有3家3个品种47批）制片前颗粒的水分控制、包衣技术或防湿包材的选择不当；颗粒制的不好，颗粒混合不好，颗粒硬度太大，颗粒干湿不匀等。出现裂片原因分析：（有3家3个品种45批）压力分布不均、片剂的弹性复原、颗粒中细粉太多、颗粒过干、黏合剂黏性较弱或用量不足、片剂过厚、加压过快等。（一）近二年GMP跟踪检查发现的问题：从09年对企业GMP的跟踪检查看，企业的生产、质量意识比08年确实有所提高，除上海六和堂等个别企业外，大部分企业的生产操作、质量管理、操作培训比往年有所提高，对验证的理解和运用有了质的飞跃，由被动变为主动去做。文件的制定和修订更加规范、细化、更具有可操作性，操作记录的一致性更强。通过以品种为单元的GMP管理工作的实施，生产岗位操作更加规范、标准、刚性，避免了原来存在的生产过程参数不确定和员工操作随意性的问题。二、药品生产质量管理中存在的问题分析在09年GMP跟踪检查中发现生产企业仍存在有诸多问题，具体表现为：1、我们的很多企业经不起检查，对检查中提出的问题不能认真进行整改，对发现的严重问题不能正视，经多次检查仍然出现。对屡次出现的质量问题没有认真进行分析，即使进行了分析该更换的设备未更换、该采取的措施未采取，产品质量不能得到保障。主要技术人员流动频繁，技术力量得不到保障，发生的药品质量事故不能及时处理等。2、产品不按规定进行全项检验；不按企业内控标准进行检验。不按检验周期出检验报告；检验方法、检品数量、检验次数、计算方法不正确；对检验的仪器、配件、标准品、试剂等缺少验证或确认；对试剂、试液、滴定液、检验仪器使用、培养基的管理不到位；3、质量保证部门不履行职责，不合格的物料不控制或不能及时控制，供应商审计流于形式；未经批准的物料或不经检验、委托检验就投入生产，生产过程质量监控不到位，不合格产品流入下道工序；检验工作不细致，不按规定进行检验；对原料、辅料不进行检验或不全检、委托检验不及时委托或不委托检验就投料生产，；个别中药饮片、医用氧生产企业，成品不能全检的，既不检验又不委托，不履行审核成品放行职责，达不到标准的产品出厂放行。4、验证工作依然薄弱，生产工艺关键参数不能全部验证。三大系统的验证和工艺验证方案目的不明确，技术参数制订的不合理、不全面、不具体，不能完全涵盖全部工艺参数；验证数据没有进行全面的分析和应用，生产过程中的偏差没能得以纠正，验证结论不科学，一些企业以品种为单元的GMP管理文件的制定和修订缺乏验证支持，技术参数不可靠、不稳定、操作性不强；不按规定的项目和再验证周期开展再验证工作，再验证方案与前验证方案雷同，对生产管理缺乏指导意义，难以保证药品质量的稳定和均一。5、个别以品种为单元的GMP管理文件的修订还不够严谨，还没有完全落实到实际生产岗位，文件之间的衔接不一致，修订后的文件培训不到位，操作人员不了解文件要求，造成文件和实际生产脱节；文件缺乏扩展性，不适应企业实际生产要求；相关文件不一致，执行起来有矛盾；文件修改不履行审批程序，随意修改，分发没有记录，过时、作废的文件不能及时收回。6、部分企业对药品质量受权人制度的内涵理解还不深入，相应的规章制度不健全，质量受权人与质量保证、质量控制等部门还不能协调统一，不能从根本上建立起完善的质量保证体系。7、每年培训计划累同，缺乏针对性；新法律、法规得不到及时培训；工艺改进、设备更新不能进行有效培训；新员工及员工岗位调整后未进行培训。8、个别企业建筑物的损坏、破裂、脱落未及时修复；设备不按规定清洁、保养，损坏不进行维修；设备锈腐、防温层脱落不进行处理，管道、阀门泄露不及时修复；高效过滤器、回风口损坏、堵塞未及时更换；产尘大的岗位不能保持相对压差；设备选型不合理，产尘部位裸露，缺乏有效的除尘手段，不能有效防止粉尘扩散；局部除尘设施不易清洁，易造成二次污染；加料、卸料方式不科学，造成粉尘飞扬。9、部分企业生产过程中温、湿度控制不严格；有的上班后才开空调，没有考虑自净时间；不按规定的周期对环境进行监测及消毒处理；对初、中效过滤器未按要求及时进行清洗、更换；对高效过滤器不按规定进行检漏，连续运行多年未进行更换。10、直接粉碎入药的中药材不进行有效的清洁和灭菌，导致微生物限度超标；浸膏干燥工艺不合理，对温度不进行控制，干燥的浸膏发生炭化颜色变深，烘箱干燥改为沸腾干燥后颜色变浅，导致性状不合格；批混工艺不合理，对比例相差较大的成分混合，没有采用等量递增法，导致成品含量不均匀；在制粒过程加入易挥发成分，造成干燥后有效成分损失；口服液过滤方法不合理，对加入的辅料不进行处理，导致澄明度不合格；11、对设备的压力、计量、容量校验不准确，导致重量差异、装量不合格；无菌过滤膜不作气泡点试验，不能保证绝对除菌；灭菌参数不合理、温度指示仪表失灵，导致有效成分破坏或灭菌不彻底；生产环境达不到洁净条件，包装容器选择不当，溶剂、制剂、处方工艺选择不合理，溶液、气体过滤控制不严，运输、贮存不当造成可见异物不合格。12、个别企业的原辅料不是从原辅料生产企业直接购进，而是从经营公司调拨，无法对物料供应商进行考核审计、不能确保原辅料的质量；物料未按品种、批号及规定的条件分别存放，个别品种帐、物、卡不符；物料状态标识不明确；中药材、中药饮片外包装无产地等标识；不合格品、退货品没有专区或专库存放。（蜀中最为明显）。13、中药材质量没有保证，中药生产的源头缺乏有效的控制，饮片炮制方法不当，不按规定进行投料，提取工艺不合理或质量标准制定不科学，提取浸膏量波动较大，导致成品质量不合格；14、挥发油提取方法不合理，不按处方量投入提取的挥发油，外购挥发油渠道不合法；化学原料药不按含量折算投料，低限投料，包装材料选择存在的问题；15、包装的气密性不好,导致药品吸潮,水分超标；胶塞选择不当，与药液发生相溶性反应，不溶性微粒超标。16、批生产记录不完整，主要参数、物料数量记录不全；生产中的偏差情况、返工情况、不合格品处理情况没有记录；字迹不工整，任意涂改和撕毁，不按规定签名和审核，个别企业生产后重新制作批生产记录，原始记录不原始；物料平衡计算不规范。17、新招录员工未经体检上岗；进入洁净区人员不按规定更衣、更鞋，洁净服只有1套不能保证清洗更换；洁净区操作人员佩带饰物，裸手直接接触药品。18、生产中更换品种、批号未按规程对设备、容器具进行清洁；同时进行不同批号产品包装时，没有有效的隔离措施；岗位、中间站存放的物料标识不清；不按规定悬挂状态标识。19、对生产过程出现的偏差缺少调查、分析、处理、报告的程序；出现偏差不记录，发现问题不调查；对生产中出现的中间产品不合格返工处理、物料平衡超出了平衡限度、生产过程出现了异常情况、生产设备出现了故障、生产过程偏离了规定的工艺参数等情况，质量部门不参与分析调查，隐瞒偏差真相。20、个别企业的成品销售直接调拨到经营公司，批销售记录不完整、客户档案信息不全，一旦出现质量问题无法及时进行召回，企业对药品不良反应监测及收集工作重视不够，未建立药品不良反应收集队伍及收集上报程序，药品不良反应应急预案和召回制度不完善。其它违法违规生产的问题:1、故意不按生产工艺生产，未经审批，擅自委托加工；2、不在GMP认证的车间内生产，生产时不开空调以降低生产成本；3、购进非法原料药，承包品种、承包车间生产；偷工减料，以次充好；从无证单位购进中药饮片、中药提取物、浸膏粉；（如上海六和堂，市里其他企业也有，将是重点打击的对象）；4、用工业原辅料代替药用原辅料生产药品，原料不全检，半成品、成品未经检验合格即投入下道工序或上市销售，以降低成本；5、包装印刷、广告宣传不符合国家有关规定（如康鑫、京豫）。（二）09年企业GMP复认证中存在的问题我市再认证企业共有19家40个剂型，截止到2009年已经通过的有11家26个剂型，还有10家20个剂型需要GMP复认证。在09年GMP复认证检查中发现了许多问题，希望已通过认证的企业针对存在的问题查积极整改，其它企业有则改之、无则加勉，规范GMP行为，完善质量保证诚信体系，同时对需要GMP复认证的企业要引以为戒。GMP复认证中发现的突出问题1、物料发放记录不及时、不完整；中药材、中药饮片购入记录缺少产地、采收季节；供应商档案不完整，缺少供货合同或质量协议；有特殊要求的物料未按规定条件储存。2、仓储设施不完善，缺少阴凉库或面积偏小；主要生产功能间面积狭小，不便于操作，如河南帅克制药有限公司在面积有限的混合间安装了三台混合设备；激素类产品生产设施不能满足要求；微生物限度检查室和无菌检查室共用空调系统等。3、认证品种或常年生产品种未进行工艺再验证；验证方案内容不全、验证数据收集不完整、验