12-陈发东-肺动脉高压的药物治疗-陈发东

肺动脉高压的药物治疗陈发东心肺循环中心上海市肺科医院同济大学医学院2011-9-24支持治疗抗凝治疗利尿剂氧疗地高辛支持治疗说明推荐级别证据级别有右心衰及液体潴留的患者使用利尿剂ⅠCPO260mmHg的患者需长期氧疗ⅠC特发性、遗传性以及食欲抑制剂所致肺动脉高压患者应口服抗凝治疗ⅡaB相关性肺动脉高压患者应口服抗凝治疗ⅡbC有房性快速心律失常的患者使用地高辛降低心室率ⅡbCGuidelinesforthediagnosisandtreatmentofpulmonaryhypertension特异性药物治疗钙通道阻滞剂前列环素类似物内皮素受体拮抗剂5型磷酸二酯酶抑制剂新型药物钙通道阻滞剂只有急性肺血管扩张试验阳性的患者才能获益基础心率较慢的患者选择二氢吡啶类，如硝苯地平或氨氯地平；基础心率较快的患者选择地尔硫卓推荐使用短效药物，小剂量开始，逐渐递增剂量，争取数周内增加到最大耐受剂量：硝苯地平剂量120-240mg，地尔硫卓240-720mg，氨氯地平20mg应用1年还应再次行急性肺血管扩张试验重新评价CCB的长期反应急性血管扩张试验阳性mPAP下降≥10mmHgmPAP绝对值≤40mmHgCO升高或不变长期反应阳性WHO肺高压功能分级I-II正常或接近正常的肺循环血流动力学12个月的CCB治疗McLaughlinVV,etal.JACC.2009;53:1573-619肺动脉高压的治疗途径HumbertMetal:NEngJMed2004;351:1425-1436前列环素类似物依前列醇伊洛前列素贝前列素曲前列素依前列醇商品名：FLOLAN1992年首个靶向药物，短期及长期疗效确切半衰期很短，仅能通过微量输液泵静脉给药初始剂量2-4ng/kg/min，逐渐加量，维持剂量20-40ng/kg/min严重不良事件包括输液器故障，局部感染，导管阻塞及脓毒血症依前列醇改善IPAH患者6MWDBarstR,RubinLJ,etal:NewEnglJMed1996;334:296-301-29Epoprostenol(n=41)BL=315mMedianchangefrombaseline(meters)-20-1001020-303040Conventional(n=40)BL=270mP=0.00231依前列醇改善了硬皮病患者的6MWDBadeschDetal.AnnInternMed2000;132:425-434Medianchange(meters)-40-20020406080Conventional(n=55)BL=240.0mEpoprostenol(n=56)BL=271.5m-7.0-14.0-36.013.348.5*63.5**p0.003Week1Week6Week12依前列醇对IPAH预后的改善SitbonOetal.JAmCollCardiol.2002;40:780-788.No.atrisk17812985573621731IVepo135593420114221Hist.controlCumulativesurvivalMcLaughlinVVetal.Circulation.2002;106:1477-1482.1Months0.80.60.40.20IVepoprostenol(n=178)Historicalcontrol(n=135)01224364860728496108120MonthsExpectedObserved(n=162)***20406080100%Survival061218243036*p0.001p0.0001伊洛前列素•商品名：万他维•稳定的前列环素类似物，可雾化吸入，静脉及口服给药•吸入伊洛前列素可快速降低肺血管阻力，增加心输出量•吸入用伊洛前列素可适用于WHO心功能III-IV级患者及肺高压危象的抢救和治疗•建议伊洛前列素每次吸入剂量为10-20μg，每日6～9次，但其长期疗效仍不确切•一般耐受性较好，常见的副作用包括脸红及下颌疼痛AIR研究0,60,70,80,91,00102030405060708090dayspatientsremaininginthestudyp=0.024Deathuntilday90:Iloprost:n=1Placebo:n=4贝前列素具有口服活性的前列环素类似物空腹吸收迅速，30分钟后达峰浓度单用贝前列素治疗肺动脉高压的短期疗效肯定联合治疗：贝前列素+西地那非最常见的副作用是头痛、颜面潮红、下颌疼痛及腹泻IkedaD,etal.JCardiovascPharmacol.2005;45(4):286-9肺动脉高压和贝前列素钠欧洲试验（ALPHABET）研究小组JAmCollCardiol《美国心脏病学会杂志》2002;39:1496-502.ALPHABET研究口服贝前列素钠治疗肺动脉高压的效果：一个随机、双盲、安慰剂对照的临床试验130名PAH患者，贝前列素钠（80μg/次,每日四次），治疗12周6分钟步行距离Borg呼吸困难指数曲前列素•一种新型的三苯环前列环素类似物，国内尚未上市•皮下注射、静脉泵入、雾化吸入和口服等多种给药方式•短期及长期疗效均得到证实•口服剂型目前仍在进行III期临床试验曲前列素SimonneauG,Respir.Crit.CareMed.2002;165(6):800-4.曲前列素IPAHPAHBarstRJ,etal.EurRespirJ2006;28:1195-1203.内皮素受体拮抗剂我国先前只有波生坦上市我国注册的适应证有IPAH以及硬皮病相关PAH在国外还有先心病相关PAH和儿童肺动脉高压的适应证众多研究证实波生坦可显著改善PAH患者运动耐量、WHO心功能分级以及血流动力学指标，耐受性良好推荐用法是初始剂量62.5mgbid，连用4周后加量至125mgbid维持治疗建议治疗期间至少每月监测1次肝功能到达临床恶化的时间ChannickRetal.2001.RubinLetal.2002.Percentevent-freeTime(weeks)0481216202428p0.015075100波生坦125/250mgbid安慰剂p0.010p=0.035075100014469142683110141631386210348257133波生坦125mgbid安慰剂211121117121102181246121PilotBREATHE-1波生坦对生存率的影响061218243036Months:0102030405060708090100Eventrate/year(exponential):5.5%%ofevent-freepatientsPredicted(NIH)ObservedMcLaughlinetal:EurRespJ,2005波生坦对肺动脉高压各亚组患者的影响1.McLaughlinVV,etal.ERJ2005.2.RubinLJ,etal.NEJM2002.3.ChannickRN,etal.Lancet2001.4.GabbayE,etal.ATS2004.5.GalièN,etal.JACC2003.6.Denton,etal.ESWI2005.7.SitbonO,etal.AJRCCM2004.8.BenzaRL,etal.ISHLT2003.9.ChristensenDD,etal.AmJCardiol2004.10.SitbonO,etal.ESC2004.11.RosenzweigEB,etal.JACC2005.12.BarstRJ,etal.ClinPharmacolTher2003.PAHsub-groupParametersImpactofbosentanReferenceIPAHLong-termoutcome,timetoclinicalworsening,6-MWD,haemodynamics,WHOFC,QoL,echocardiographicparameters+1–5PAH-SScLong-termoutcome,timetoclinicalworsening,6-MWD,WHOFC+6PAH-HIV6-MWD,WHOFC,haemodynamics,QoL,echocardiographicparameters+7PAH-CHD6-MWD,WHOFC,haemodynamics+8–10ChildrenLong-termoutcome,haemodynamics+11,12选择性内皮素受体拮抗剂•西他生坦：STRIDE1and2[1,2]2010年撤市IPAHCTD-PAHCHD-PAH100mgqd，肝功能异常发生率3-5%与华法林有相互作用，华法林需减量•安立生坦：ARIES1and2[3]2011年7月我国上市IPAHCTD-PAHHIV感染相关性PAH5mgqd10mgqd，肝功能异常发生率0.8-3%[1]BarstRJ,etal.AmJRespirCritCareMed2004;169:441–7.[2]BarstRJ,etal.JAmCollCardiol2006;47:2049–56.[3]GalieN,etal.Circulation2008;117:3010–19.安立生坦治疗实例NTproBNP:26303pg/ml→3750pg/ml5型磷酸二酯酶抑制剂西地那非伐地那非他达那非我国目前尚未批准该类药物治疗肺动脉高压的适应证西地那非许多非对照研究提示西地那非在IPAH、CTD和CHD相关PAH及CTEPH患者中有良好效果[1-3]FDA批准的剂量为20mgtid西地那非副作用大多为轻中度，与扩张血管相关（头痛、脸红、鼻出血）[1]BhatiaSetal.MayoClinProc2003;78:1207-13.[2]MichelakisED,etal.Circulation2003;108:2066-9.[3]GhofraniHA,etal.AmJRespirCritCareMed2003;167:1139-41.西地那非—来自中国的数据SUPER-1SM研究——6MWD-30-20-10010203040506070Week4Week8Week12Changefrombaseline(m)placebosildenafil20mgsildenafil40mgsildenafil80mgGalieetal,NEngJMed2005SUPER-1SM研究——PVR-400-300-200-1000100200Changefrombaselineatweek12(dyne.s/cm5)Galieetal,NEngJMed2005伐地那非•推荐伐地那非治疗剂量为5mgqd,持续2～4周后加量为5mgbid•我国研究首次证实伐地那非可有效改善肺动脉高压患者的运动耐量、心功能分级以及血流动力学指标，并且耐受性良好伐地那非他达那非•每日服用1次的选择性5型磷酸二酯酶抑制剂•PHIRST研究显示他达那非在40mgqd的剂量时可以改善患者的活动耐量、症状、血流动力学和到达临床恶化时间[1][1]Galie`N,etal.Circulation2009;119:2894–2903.治疗原则联合治疗何时开始联合治疗？选择何种联合方式？联合治疗的时机•联合治疗以往常被用于患者病情危重、需要行肺移植之前，以赢得肺移植的时机•REVEAL分析表明虽然缺乏大量证据支持，但目前联合治疗已经被很多医生采用。波生坦联合西地那非是目前最常用的联合治疗方案（约占70%）•已有越来越多的临床试验设计为联合治疗的方式，将会影响未来的治疗模式联合治疗的选择ERA+prostanoids•波生坦联合依前列醇：BREATHE-2[1]•波生坦联合伊洛前列素：STEP[2]•波生坦联合曲前列素：TRIUMPHI[3][1]HumbertM,etal.BREATHE-2.EurRe