5.口服降糖药物的临床应用

写在课前的话近年来，2型糖尿病在全球的发病率呈逐年增加的趋势，对人类的健康构成了很大威胁。目前，用于治疗糖尿病的口服降糖药种类有很多种。这些药物的作用机制、作用特点、临床应用、不良反应等情况既有相同的，也有不同的。通过此课件的学习，要求学员对口服降糖药物的合理选择有了全面的学习和掌握。近年来，2型糖尿病在全球的发病率呈逐年增加的趋势，对人类的健康构成了很大威胁。而且，由于糖尿病及其并发症所带来的治疗费用逐年增加。那么，糖尿病的并发症有哪些呢？一、前言近年来2型糖尿病在全球的发病呈逐年增加的趋势，根据现有的统计资料，1985年全球的糖尿病发病人数是3000万，2000年的是一亿五千万，预计到2025年全球糖尿病的发病人数会超过3亿。随着糖尿病发病人群的增加，它对整个社会的危害将逐年增加。糖尿病在发达国家是第三位的死亡原因，在中国城市人口中它是第四位的死亡原因。而且由于糖尿病和并发症所带来的治疗费用逐年增加。有个著名的糖尿病学家曾经说过，在上世纪的后20年对人类健康威胁最大的是艾滋病，而在本世纪前20年对人类社会健康威胁最大的是糖尿病。因此我们可以看到糖尿病对人类健康造成的威胁。（一）由糖尿病引起的并发症糖尿病之所以对人类健康有这么大危害，是由于它可以引起很多并发症。其中，糖尿病引起的视网膜病变是成人致盲的首位原因；糖尿病引起的糖尿病肾病是透析人群的首位原因，在欧美国家是透析人群的首位原因；糖尿病可以引起截肢；可以引起心脑血管疾病的发生率（冠心病、脑卒中）增加，和正常人相比可能增加2～4倍；可以引起糖尿病的周围神经病变。对于糖尿病的治疗，最终目的是为了预防这些并发症。我们要预防和减少这些并发症的发生，可以控制血糖，控制血压，控制血脂等等。在所有这些问题中，最重要的是血糖的控制，因为糖尿病是以高血糖为特征的糖脂代谢紊乱的疾病，血糖是每一个糖尿病病人来就诊后，作为临床大夫控制血糖是最重要的一件事。有很多研究证实，血糖降低后确实可以减少并发症的发生。上图数据表来于DCCT的研究，这是糖化血红蛋白，随着糖化血红蛋白的降低，视网膜病变、肾病病变、神经病变都可以得到明显的下降。因此，我们看到随着血糖的下降，糖尿病的各种并发症明显下降低。在许多研究中同样我们可以看到这些研究结果。如上表所示为DCCT研究、Kumamoto研究和UKPDS研究。在这些研究里，强化降糖治疗和普通降糖治疗，它两组间的糖化血红蛋白有差别，视网膜病变，糖尿病肾病、神经病变都有显著的下降。在UKPDS的研究里，两组间糖化血红蛋白就相差1%，视网膜病变可以下降17%～21%。糖尿病肾病可以下降24%～33%。从这些研究里我们可以看到，血糖的控制是对糖尿病的并发症有一个明显的降低作用。（二）华东五城市降糖治疗市场分析对于糖尿病患者控制血糖是最重要的。口服降糖药是最经济、最方便实用的方法，在糖尿病2型糖尿病人群中口服降糖药的应用是最广泛的一种治疗方法。2001年，我们国内的一个统计资料显示在所有的糖尿病人群中，应用磺脲类的人群大概在46%，双胍类的大概占18.21%，α-糖苷酶抑制剂可以占到21%，胰岛素只占14.5%，总而言之，口服降糖药目前还是应用最广泛的一种降糖的一种方法，因为它应用方便、简单易行，最为广大的2型糖尿病病人所接受。口服治疗糖尿病药物有哪些分类？在临床上的特点各是什么？我们在临床中如何选择口服糖尿病药物呢？通过刺激胰岛β细胞，让胰岛β细胞分泌胰岛素而达到降糖效果的药物是哪一类药物？A.磺脲类药物B.双胍类药物C.-糖苷酶抑制剂D.胰岛素增敏剂正确答案：A解析：A：磺脲类药物的作用机制主要是刺激胰岛β细胞，让胰岛β细胞分泌胰岛素。B：双胍类药物的作用机制主要是增加胰岛素的敏感性，增加肝脏对于胰岛素的敏感性，可以减少肝葡萄糖的输出。C：-糖苷酶抑制剂抑制多糖的水解，使葡萄糖的吸收减慢，使餐后血糖曲线较为平稳，从而降低餐后高血糖。D：胰岛素增敏剂降糖机制主要是激活细胞因子，即PPAR-合因子，减轻外周组织对胰岛素的抵抗，减少肝内糖原的异生，可以促进外周组织对葡萄糖的摄取。二、口服治疗糖尿病药物分类我们现在的口服降糖药分为双胍类、磺脲类、α-糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂、非磺脲类胰岛素促泌剂，以及DPP-4抑制剂。那么这些口服降糖药每一类都有哪些特点？我们选择的时候应该注意哪些事项呢？口服降糖药物的作用位点：口服降糖药是通过不同的途径来达到降糖的作用。磺脲类药物主要是刺激胰岛素释放；二甲双胍主要是抑制肝葡萄糖的合成；有些可以增加外周肌肉胰岛素的对葡萄糖的摄取，脂肪组织对葡萄糖的摄取；有些可以抑制葡萄糖的吸收，总而言之通过这些途径来降低血糖。（一）磺脲类药物在口服降糖药物中，磺脲类药物是问世最早，应用最广泛、种类最多、临床运用最多的一类降糖药。1.磺脲类药物作用机制磺脲类药物的作用机制主要是刺激胰岛β细胞，让胰岛β细胞分泌胰岛素，即刺激胰腺分泌胰岛素，达到降糖效果。具体的机制是磺脲类药物和磺脲类受体结合，从而引起钾通道的关闭，钾通道关闭后引起细胞膜的蓄积化，然后再引起钙离子通道的开放，引起钙离子内流，钙离子内流可以引起胰岛素的释放，然后使血液中的胰岛素水平增高，从而起到降低血糖的作用。在这个过程中我们可以看到磺脲类受体作用的最主要方式是刺激胰岛素的释放。2.磺脲类药物的分类第一代磺脲类甲磺丁脲－Tolbutamide，D860氯磺丙脲(Chlorpropamide)第二代磺脲类格列本脲(Glibenclamide，优降糖)格列齐特(Gliclazide，达美康)格列吡嗪(Glipizide，美吡哒、优达灵、瑞易宁)格列喹酮(Gliquidone，糖适平)格列波脲(Glibornuride，克糖利)第三代磺脲类格列美脲(亚莫利®)这类药物的主要特点是刺激胰岛素释放，通过增加血液中胰岛素的浓度来起到降糖作用。而且，这类药物在临床中运用最广泛、种类最多。以上表格是我们临床中常用到的磺脲类药物，比如甲磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列齐特，达美康、美吡哒、糖适平、克糖利、亚莫利等等。这些降糖药半衰期不一样，作用特点不一样，但总之都是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素降低空腹血糖和餐后血糖。3.磺脲类口服降糖药特点作用迅速，强力降糖，HbA1c降低1～2%；既可降低餐后血糖又可降低空腹血糖；多用于胰岛功能尚存的非肥胖T2DM（患者仍然具有胰岛功能）；大多数2型糖尿病开始治疗时有效，随着疗程延长，效果渐差，出现继发性失效，每年约有10%的患者失效。该药物最大的特点还是作用迅速，强力降糖，如果用双胍类或用其它药，是很难把患者的血糖水平很快降到正常。只加用磺脲类药以后患者的血糖才可以迅速下降，所以说磺脲类药最主要的特点是作用迅速、强力降糖。因此，在临床上对于空腹血糖较高的患者在用完磺脲类口服降糖药后，一定要让患者两三天后进行复查，如果患者血糖降低的比较明显，则要及时减慢用药，避免出现低血糖。4.临床应用注意事项我们在应用这类药时，需要注意哪些问题呢？第一，该药常常需要餐前30分钟服用；第二，对于中高度的高血糖要大胆的应用和及时减慢，不及时减慢有可能会导致低血糖；第三，对于轻高度的高血压要尽量避免使用，如果要用就要从最小的剂量开始逐渐加量；第四，这一类药物对非肥胖的患者应用效果好。最好体重指数小于28更好，肥胖的患者最好不用；第五，这一类药种类繁多，临床应用的时候要注意每一种药物的特点，药物副作用，药物禁忌等。5.磺脲类药物的不良反应磺脲类主要不良反应为低血糖，最常见的为格列本脲，该药的商品名为优降糖。该低血糖发生往往不像胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害。老年人慎用。个体差异较大，临床中需注意。6.磺脲类药物的禁忌证磺脲类药物最主要的作用机制是刺激胰腺β细胞分泌胰岛素，所以对1型糖尿病可能没有用，因为1型糖尿病患者的胰岛功能已经没了。对于肝肾功能不全的病人，对于孕妇，对于需要手术的病人都不能用这一类药物。这是磺脲类药物应用的禁忌证。（二）双胍类药物双胍类药物主要有两个，一是二甲双胍，一是苯乙双胍，其中苯乙双胍目前应用已经很少了，所以在国内主要用的是二甲双胍。苯乙双胍降糖药可以引起乳酸性酸中毒，所以目前大多城市已不再用此药了。1.双胍类降糖药作用机制二甲双胍的作用机制主要是增加胰岛素的敏感性，主要是增加肝脏对于胰岛素的敏感性，可以减少肝葡萄糖的输出。血糖水平除了食物引起的一部分之外，有很多还是肝脏分泌的葡萄糖所决定的，特别是在空腹的时候。所谓空腹是空腹8个小时以上的血糖才叫空腹血糖，此时，食物对血糖的影响基本上已经没了，此时的血糖水平即由肝脏产生的葡萄糖所决定的，所以，肝脏葡萄糖产生过多，可以引起空腹血糖升高。肝脏产生的葡萄糖又由胰岛素所决定的，如果胰岛素缺乏或者肝脏对胰岛素的敏感性下降，可以引起肝葡萄糖输出增多，输出增多可以引起空腹血糖增高。双胍类药物主要是减少空腹血糖的水平，最主要的作用机制是可以抑制肝内糖异生，减少葡萄糖输出。但除此之外它还可以增加外周组织对胰岛素的敏感性，可以加强外周组织对葡萄糖的摄取，即可以增加肌肉组织、脂肪组织对血液中葡萄糖的摄取，可以减少肠道葡萄糖的吸收，可以增加纤溶作用，抑制纤溶酶物PAI-1的产生这是它的作用机制。2.二甲双胍的作用特点以抑制肝糖输出为主的胰岛素增敏剂，主要是降低空腹作用更显著。对血脂谱具有利影响，该药不增加体重，有轻度降体重作用（磺脲类降糖药，促进胰岛素分泌以后可以具有增加体重的作用，体重的增加就不利于血糖的控制，而且不利于糖尿病大血管并发症的治疗）。该药不刺激胰岛素分泌，单用不引起低血糖。降低PAI-1的生成，对大血管并发症有一个好的减低作用。适用于IGT、T2D早期，及较后作联合治疗。对于肥胖，由于它可以具有轻度减轻体重的作用，所以说它对肥胖的2型糖尿病患者效果更加显著。总之，对于二甲双胍，它可以降低空腹血糖，对大血管并发症有一个好的作用，因为它不增加体重，对血脂谱有好的影响。而且，单独应用不引起低血糖，对肥胖的病人效果更为显著。3.二甲双胍单药疗效及剂量单独应用二甲双胍对糖化血红蛋白的下降作用有1%～2%。临床上常用的临床剂量是0.5～2克/天，最大剂量是2.5克/天，这是单药的疗效。4.双胍类药物不良反应最常见的副作用是消化道反应，有恶心、呕吐、腹胀、腹泻。因此，在临床上应用此类药物时，常让病人饭中间或者是饭后服用。消化道症状发生率大概高达10%～20%，大概有5%的病人由于严重的腹泻不能耐受这个药物。第二个副作用是乳酸性酸中毒，乳酸性酸中毒是双胍类药物最严重的副作用。乳酸性酸中毒一旦出现，可以引起严重的后果，死亡率较高。但是近年来研究发现，乳酸性酸中毒主要发生于肾功能不全，或一些缺氧、心肺肝肾功能不全的病人。我们应该清楚的认识到病人的肝功能、肾功能很健全的时候，是不会发生乳酸性酸中毒。在临床上，对于二甲双胍的应用最常见的误区是：病人和医生认为说此药损害肾脏，实际上这个药物对肾脏并没有副作用。只是当肾功能不好时不能用，因为肾功能不好的时候可引起二甲双胍在体内的蓄积，体内蓄积结果有可能增加乳酸性酸中毒的发生率。具体而言，需要观察肌酐水平，如果肌酐水平大于133，此药就不能再用了。因此，二甲双胍最常见的不良反应是消化道反应，最严重的副作用是乳酸性酸中毒。5.二甲双胍禁忌证肌酐大于1.4mg/dl（90%的病例会出现肾功能衰竭）；当天使用任何造影剂；严重的充血性心力衰竭；严重的肝脏疾病和酗酒；肺功能衰竭、高龄患者（80岁）。6.临床总结二甲双胍目前是2型糖尿病治疗的一个基础药物，无论是轻度、中度、重度的高血糖，都可以大胆的应用，足量应用，全程应用。该药是2型糖尿病的一线用药，除了控制血糖之外，还可以减少心血管疾病的发生。因为在所有的口服降糖药里，降低血糖以后对于心血管疾病有减少作用的，目前只有二甲双胍有部分证据，而其他的药物都没有确凿的证据可以减少心血管疾病的发生。其次，二甲双胍对于肥胖和不肥胖的2型糖尿病同样有效，对于肥胖者它的效果就更好，因为该药物具有减轻体重的作用，所以对肥胖的人效果更好。