治疗充血性心衰的药物七年制

治疗充血性心衰的药物Drugsusedforcongestiveheartfailure医学部药理学系盛瑞高血压冠心病扩张性心肌病先天性心脏病慢性心瓣膜病缺血性心脏病充血性心力衰竭(congestiveheartfailure,CHF）•美国：2003年全部心血管疾病中心衰的发病率达到13%，发病人数达到50万人。•中国：心衰发病率虽然略低，但是病死率很高。•Ahighlylethalconditionwitha5-yearmortalityrateisabout50%.心衰=没有癌细胞的恶性肿瘤充血性心力衰竭(congestiveheartfailure,CHF）•又叫慢性心力衰竭(chronicheartfailure)，•指在充分静脉回流的前提下，心脏排出量绝对或相对减少，不能满足全身组织器官代谢需要的病理状态。心脏收缩心脏舒张体循环淤血肺循环淤血心输出量组织血液灌流不足静脉淤血冠脉血流量加重心衰心率心肌耗氧量肾血流量水肿(尤其下肢)肾淤血：下肢水肿，颈V怒张肝淤血：肝静脉腹水胃肠淤血：胃肠道症状肺水肿，紫绀端坐呼吸，咳嗽CHF临床表现神经内分泌变化•交感神经系统激活•RAAS激活•其他神经内分泌系统精氨酸加压素(AVP)增多内皮素(enclothelin,ET)增多肿瘤坏死因子(TNF-α)增多心房利钠肽(ANP)和脑利钠肽(BNP)增多EDRF(NO)减少肾上腺髓质(adrenomedullin,AM)增多afterloadcardiacoutputSympatheticsystemvasculartoneRAASSodiumandwaterretentionCardiachypertrophyandremodelingHRCHFcardiaccontractilitypreloadAngⅡaldosteroneDown-regulationofβ1-GssystemPathophysiology心肌功能及结构变化•功能变化–心脏收缩功能障碍组织器官灌流不足–心脏舒张功能障碍体循环及肺循环淤血•结构变化–心肌细胞凋亡–心肌细胞外基质(extracellularmatrix,ECM)堆积–心肌肥厚与重构（remodeling，心脏构型重建）心脏构型重建（remodeling）•ItisthemostimportantintrinsiccompensatorymechanisminCHF.Itreferstotheslowdilationandstructuralchangesoccurredinthestressedmyocardium,includingmyocyteshypertrophy,proliferationofconnectivetissuecells(fibroblasts)andmyocardialfibrosis.Afteraninitialbeneficialeffect,myocardialremodelingcanleadtoischemicchanges,impairmentofdiastolicfilling,andmyocytesapoptosis.AngiotensinIIandaldosteronecancausemyocardialremodelingduringCHF.•CHF发病的内源性机制ˊAdrβ1R⊕Gs⊕ACATPcAMP5-AMP心肌ˊPDE心肌肾上腺素β受体信号转导促进Ca2+内流正性肌力作用心肌肾上腺素β受体信号转导变化•β1受体下调•β1受体与兴奋性Gs脱耦联•GRKs活性增加基本病理生理学•神经内分泌变化–交感神经系统激活–RAAS系统激活•心肌肾上腺素β受体信号转导变化•心肌功能及结构变化–心脏构型重建(remodeling)afterloadcardiacoutputSympatheticsystemvasculartoneRAASSodiumandwaterretentionCardiachypertrophyandremodelingHRCHFcardiaccontractilitypreloadAngⅡaldosteroneDown-regulationofβ1-Gssystempositiveinotropicagents:CardiacglycosidesRAASinhibitorsdiureticsβ-blockersvasodilatorsRAASinhibitorsβ-blockers治疗CHF药物分类•RAAS抑制药–血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药：卡托普利、依那普利–血管紧张素Ⅱ（AT1）受体阻断药：氯沙坦–酮固酮拮抗药：螺内酯•利尿药：氢氯噻嗪，呋噻米•β受体阻断药：美托洛尔，卡维地洛•强心苷（甙）类：地高辛•其他治疗CHF的药物–扩血管药：硝普钠，硝酸异山梨醇酯，肼屈嗪，哌唑嗪–钙拮抗药：氨氯地平–非苷类正性肌力药：多巴胺，米力农，匹莫苯强心苷类(cardiacglycosides)•来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，故又称洋地黄类(digitalis)药物。Discovery•aherbalremedysinceancientRomantime•1775mainlyusedforedema•1785W.Withering–Diureticactionandpositiveinotropiceffect•1875Schmiedeberg–firstisolatedpuredigitoxin•1957digoxinwasisolated强心苷类(cardiacglycosides)CH3HOOOHOH3CH3HHHOHCH3OHOOH内酯环甾核苷元Sugar常用药•洋地黄毒苷（digitoxin）慢效•地高辛（digoxin）中效•去乙酰毛花苷（deslanoside）•毛花苷丙(cedilanide)速效•毒毛花苷K（strophanthinK）脂溶性，口服吸收，血浆蛋白结合率，t1/2及消除不同d药理作用•对心脏的作用–正性肌力作用–减慢心率作用–负性传导作用•利尿作用•对神经和内分泌系统的作用–治疗量增强迷走，抑制交感–大剂量激活交感•直接收缩血管作用，降低CHF外周阻力迷走作用正性肌力作用特点Positiveinotropicaction•使心肌收缩增强而敏捷，舒张期相对延长•增加衰竭心脏心输出量，不增加正常人心输出量•降低衰竭心脏耗氧量05010015020016.013.310.78.005.332.6712345左心室压力(kPa)左心室容积(ml)强心苷对压力容积环的影响N正常心，F心衰，D给强心苷后1.舒张期，2.心房收缩，3.等容收缩，4.射血时，5.等容舒张NDFEffectsofdigoxinonmyocardialoxygendemand↓↑Wallstress↑Myocardialoxygendemand↓↑Heartrate↑↓MyocardialcontractilityCHF+digoxinCHF↓↑WallstressMyocardialoxygendemand↓↑Heartrate↑↑MyocardialcontractilityCHF+digoxinCHF+adrenaline正性肌力作用特点Positiveinotropicaction•使心肌收缩增强而敏捷，舒张期相对延长•增加衰竭心脏心输出量，不增加正常人心输出量•降低衰竭心脏耗氧量MolecularstructureofNa+-K+ATPaseNa+-Ca2+exchangerSR012343Na+2K+Na+Na+Ca2+contractility[Ca2+]i[Na+]i[K+]i(-)DigoxinCa2+Mechanismsofaction:InhibitionofNa+-K+-ATPaseNa+-K+ATPase[Ca2+]i总结digoxin↓抑制心肌细胞膜Na+-K+-ATP酶(强心苷受体)↓[Na+]i↓Na+-Ca2+交换机制↓细胞内可利用[Ca2+]↓心肌收缩力↓[Ca2+]i肌浆网释放Ca2+(以钙释钙)↓负性心率作用negativechronotropicaction•降低交感神经活性•增强迷走神经活性心率有利于心脏休息延长舒张期，CO冠脉血流量增多对传导组织和心肌电生理特性的影响•增强迷走神经活性—心房，房室结–降低窦房结自律性–减慢房室结传导负性传导作用–缩短心房ERP•直接抑制Na＋-K＋-ATP酶—心室，浦肯野纤维–提高浦肯野纤维自律性–缩短浦肯野纤维ERP中毒时可引起各种心律失常DADsMechanismsdigoxin↓(-)Na+-K+-ATPase↓[Ca2+]i,[K+]i↓Caoverload,restingpotential↓ventricularautomaticity,ventricularERP↓delayedafterdepolarization↓ventriculararrhythmias地高辛对心肌电生理的作用电生理特性窦房结心房房室结普氏纤维自律性降低增高传导性减慢有效不应期缩短缩短对心电图影响•T波低平，倒置，S-T段呈鱼钩状•P-R间期延长•Q-T间期缩短•P-P间隔延长利尿作用•间接作用正性肌力作用后肾血流量增加•直接作用抑制肾小管Na-K-ATPase其他作用•对神经和内分泌系统的作用–治疗量增强迷走，抑制交感作用–大剂量兴奋交感神经中枢快速型心律失常•对血管作用–直接收缩血管平滑肌–被抑制交感作用抵消，降低CHF外周阻力药理作用•对心脏的作用–正性肌力作用–减慢心率作用–负性传导作用•利尿作用•对神经和内分泌系统的作用–增强迷走，抑制交感作用•直接收缩血管作用，降低CHF外周阻力迷走作用临床作用•慢性心功能不全•某些心律失常–心房颤动–心房扑动慢性心功能不全•治疗CHF机制–正性肌力作用–负性频率作用•疗效评价–首选用于伴房颤CHF–瓣膜病，先心病，高心病，冠心病所致CHF疗效较好–对贫血，甲亢，VitB1缺乏，肺心病等能量产生障碍之CHF效差–对严重二尖瓣狭窄，缩窄性心包炎等机械因素所致CHF无效Atrialflutter:240-430beats/min（Fwave）Atrialfibrillation:350-600beats/min（fwave）治疗心律失常•心房纤颤–350-600次/分（f波）–强心苷→迷走兴奋↑→房室传导↓→心室率↓•心房扑动–240-430次/分（F波）–强心苷→↓心房ERP→扑动变颤动→心室率↓•阵发性室上性心动过速（现已少用)•禁用于室性心律失常不良反应安全范围窄，个体差异大•胃肠道反应–常见的最早的中毒症状–恶心，呕吐，腹泻•中枢神经系统反应–视觉障碍是重要的中毒先兆症状–色视症，谵妄•心脏毒性反应–最严重，危险的不良反应心脏毒性反应--各种心律失常•窦性心动过缓：中毒先兆症状•房室传导阻滞•快速型心律失常–室性早搏：中毒先兆症状–二联律，三联律–室速、室颤中毒防治--预防•避免中毒诱发因素–低血钾（排钾性利尿药)•警惕中毒先兆症状，及时停药停药指征–腹泻–色视，谵妄–早搏–心率60次/min中毒防治--治疗•氯化钾：ivgtt，po，预防低血钾–与强心苷竞争Na-K-ATPase–禁用于并发传导阻滞的中毒，导致心脏停搏•阿托品：窦性心动过缓和房室传导阻滞•苯妥英钠–与强心苷竞争Na-K-ATPase•利多卡因：室性心动过速，心室颤动•地高辛抗体Fab片段：iv抢救致死性中毒•DIC（1997年）6801例平均随访37月（28-58月）窦性心律心功能Ⅱ级（50%）；Ⅳ级（2％）ACEI+利尿剂/地高辛+ACEI+利尿剂加用地高辛组心衰住院率降低28%(P≦0.001)，改善运动耐量和左室功能，但二组死亡率均为30%洋地黄治疗CHF的应用及评价药物发展史与治疗史•1.洋地黄时期•2.利尿药时期•3.血管舒张药时期•4.新的正性肌力药时期5.ACEI