治疗胃食管反流病药物评价指导原则

胃食管反流病治疗药物评价指导原则Needforaguidelineontheevaluationofdrugsforthetreatmentofgastroesophagealrefluxdisease(gerd)2009年12月17日欧盟EMEA发布2010年3月药审中心组织翻译天津武田药品有限公司翻译药审中心最终核准1目录1.介绍（背景）...........................................................................................................42．范围..........................................................................................................................53.法律根据.................................................................................................................64.疾病分类/可能的主述.......................................................................................64.1“疾病类别”可能导致治疗需求：................................................................74.1.1根据内镜结果进行的再次划分：....................................................74.1.2根据抑酸药物（尤其是PPI类药物）治疗反应的其它细分/治疗要求：..................................................................................................................84.2不会引起治疗需求的“疾病种类”：..........................................................94.2.1典型和非典型性GERD.......................................................................94.2.2功能性烧心感....................................................................................105.治疗的可能目标：.............................................................................................116.临床试验设计.....................................................................................................136.1患者选择....................................................................................................136.1.1入组标准..........................................................................................136.1.2排除标准............................................................................................146.2诊断方法/评估药效的方法......................................................................146.2.1候选药物药效学的研究方法............................................................146.2.2内镜下图像........................................................................................166.2.3症状的量化........................................................................................166.2.4生活质量............................................................................................176.3临床试验设计..............................................................................................186.3.1药代动力学资料：............................................................................186.3.2药效学试验/1期和2期试验...........................................................186.3.3主要的治疗性试验..........................................................................187.儿童和青少年的相关研究.................................................................................227.1PK/PD试验..................................................................................................227.2儿童患者的Ⅲ期试验..................................................................................2227.2.1糜烂性GERD的相关试验...............................................................227.2.2症状性GERD的试验.......................................................................238.安全性.................................................................................................................243胃食管反流病治疗药物评价指导原则内容提要本指南目的是为了明确欧盟在治疗胃食管反流病（GERD）新药临床研究主要问题的法规意见。1.介绍（背景）已证实胃食管反流病（GERD）是门诊就诊患者昀常见的胃肠道疾病。据估计高达20％的成年患者患有该病（在1年的观察期内出现若干星期的不适主述）1。时间趋势分析结果显示昀近20年其发病率出现明显增加，而且可能仍将继续增加2。根据昀近对GERD的共识3，已将该病定义为胃内容物反流引起的不适症状和/或相关并发症的一种疾病。根据该定义，“不适”症状是指对患者生活状况引起负面影响的症状。为了明确“不适”感，对典型症状（如：烧心感和反酸）和该类症状的发作频率也进行了定义。另外，该病以前的定义所关注的重点与其并发症（包括食管炎）非常类似，但也适度关注了该病对生活质量的负面影响4-5。烧心感和反酸只是公认的典型症状，但目前还缺乏充分的验证。上腹痛、失眠、消化不良、吞咽困难、吞咽痛、恶心、呕吐和其他症状则被认为是伴随症状。反流性食管炎、食管狭窄、巴雷特氏食道疾病（肠化生和发育不良）和食管腺癌被认为是GERD的主要并发症。在一些罕见病例中，食管炎可能也会引起临床明显的出血和/或穿孔。然而，尽管可能有严重的结果，但GERD的临床表现通常相对缓和，并不会引起疾病相关死亡率增加6。一般而言，GERD被认为是非进展性疾病（如从非糜烂性病变进展为糜烂性病变、或进展为更严重的糜烂性病变和巴雷特氏食道以及其它并发症），且仅有极少比例患者会出现病情进展。然而，对于该观点而言，有可靠的反面证据提示病情进展发生率要高于以前所认为的观点7。引起GERD的病理生理学原因可被分为几类，包括导致更多胃内容物暴露于4食管的因素，以及增加粘膜损伤或增加反流能力的因素。一过性食管下段括约肌舒张和内脏神经通路功能失常引起的食管高敏状态已被认为是这些因素中有代表性的关键原因。已证实周围环境/人口统计学因素，如烟酒嗜好、年龄和体重指数升高，都是明显引起GERD的风险因素。虽然很长一段时间以来认为家族史明显和GERD有关，但遗传易感性研究和特异的基因位点鉴定还处于刚刚起步阶段8。目前，对儿童和青少年GERD的流行状况和自然进程的认识有限。人们发现，高达70％的健康新生儿存在生理性胃食管反流（GER），而且在未经任何干预治疗的情况下，95％的病例在12－14个月时得以缓解，目前所知的新生儿和小儿胃食管反流病（GERD）发生率在每年0.47-0.9/1000人之间。在青少年群体中，高达3.3％的青少年曾报告每周发作过几次烧心症状。新生儿和小儿早期的食管炎流行率较低，直到青少年阶段升高至成人水平。对儿童的GER和GERD进行鉴别非常重要，前者很少需要进行医学干预，因此并不认为GER是药物研究的重点。儿童期GERD的定义并不统一。但是，昀近的普查数据根据不适症状采用和成人GERD类似的方法对小儿人群的GERD进行了定义，如：无不适感（以及没有新生儿并发症）的反流症状不应被诊断为小儿GERD9。但“不适”的定义,尤其是新生儿“不适”的定义仍存在争议。相对年幼的小儿GERD相关症状包括反流、呕吐、腹痛、角弓反张和易激惹、拒食和/或生长缓慢。儿童的食管以外症状（如：呼吸系统症状）发生情况和成人基本相同。由于患继发性GERD（如：伴潜在发育异常，如神经发育延迟或先天畸形）的儿童更倾向转变为合并GERD并发症的重度和慢性形式，所以这些儿童被单独分入一个小儿GERD人群亚组。轻度GERD的保守治疗措施包括体位调整和饮食调整。中度至重度GERD的用药选择包括抑酸剂和促胃肠动力药。原发性GERD患儿的糜烂性食管炎被治愈后，很少有复发。而手术通常限于特殊情况下，如患食管闭锁症的儿童。2．范围本指南的目的是为申请人在成人和儿童GERD治疗药物的研发期间提供帮助，因为目前欧盟还没有针对该类药物的相关管理指南。指南没有将药物研究的适应症定在功能性消化不良方面，另一方面，功能5性消化不良的定义与GERD或嗜酸细胞性食管炎也并不相同。该指南没有论述OTC药品治疗症状性GERD或烧心的特殊要求，也没有述及非专利药在GERD领域的相关研究内容。3.法律根据本指南应结合综述和一般原则(4)及修订的指令2001/83附件Ⅰ的第Ⅰ部分和第Ⅱ部分进行阅读。申请人也应该参考其他相关的欧洲和ICH指南（按其昀新版本），尤其是下列方面：z临床试验一般考虑的指南（CPMP/ICH/291/95）z药物临床