肺癌分子检测的指南解读及临床应用2017NCCN指南解读

肺癌分子检测的指南解读及临床应用1.NCCN临床实践指南：非小细胞肺癌2017v52.中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肺癌诊疗指南2016.V13.ESMO临床实践指南：转移性非小细胞肺癌的诊断、治疗和随访2016年4.中国晚期原发性肺癌诊治专家共识2016年版5.非小细胞肺癌靶向药物治疗相关基因检测的规范建议2016年6.液体活检：规范与精准同行（2016年）7.中国非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体基因突变检测专家共识（2016版）参考的指南与共识以NCCN临床实践指南为主1：肺癌中推荐检测的基因有哪些，如何应用？2：如何选择合适的分子诊断平台？解决临床问题：3：样本要求（血液样本的可行性）？NCCN非小细胞肺癌基因检测项目项目推荐等级适用人群临床应用药物意义方法学EGFR1类推荐所有病理诊断为肺腺癌、含有腺癌成分和具有腺癌分化的NSCLC患者；无嗜烟者、小活检标本或混合组织学类型的患者.厄洛替尼（1类推荐）阿法替尼（1类推荐）吉非替尼（1类推荐）敏感位点：19号外显子缺失、21号外显子（L858R,L861）18号外显子（G719X，G719)，20号外显子（S768I）耐药位点：20号外显子插入突变，KRAS突变ARMSALK1类推荐克唑替尼（1类推荐）色瑞替尼（1类推荐）ALK重排FISH阳性FISH金标准；IHC初筛ROS12A推荐克唑替尼（2A推荐）ROS1重排FISH阳性FISH金标准PD-L12A推荐pembrolizumab（1类推荐）PDL1IHC≥50%IHCEGFRT790M2A推荐EGFR-TKI药物耐药进展后Osimertinib（1类推荐）T790M突变阳性ARMS脚注：1.NCCN强烈推荐更为广泛的分子检测,包括那些已经有针对性药物的罕见突变,或者有可能进行临床研究。更为广泛的分子检测是改善NSCLC治疗的关键因素2.鳞状细胞癌EGFR变异率为2.7%，不支持对所有肿瘤标本进行常规检测，但对于无嗜烟者、小活检标本或混合组织学类型的患者来说，NCCN主张进行基因检测。3.首先考虑活检样本，如果重复活检不可行，也可考虑血浆活检。3.如果活检T790M为阴性，考虑血液检测，如果血浆T790M突变检测阴性，考虑可反过来进行基于组织的检测NCCN非小细胞肺癌临床实践指南临床表现组织学分型检测检测结果治疗转移性肺癌用足够的组织进行分子检测确定组织学亚型（如合适可考虑再次活检）戒烟辅导综合姑息治疗腺癌大细胞癌病理分型不明的NSCLC鳞状细胞肺癌EGFR突变检测（1类）ALK检测（1类）ROS1检测(2A)以上检测应当作为高通量分子检测的一部分进行PD-L1检测考虑行EGFR突变和ALK检测，尤其针对不吸烟或活检标本较小或混合组织学类型的患者。考虑ROS1检测。以上检测应当作为高通量分子检测的一部分进行PD-L1检测EGFR敏感突变阳性ALK阳性ROS1阳性PDL1阳性及EGFR、ALK、ROS1阴性或未知EGFR/ALK/ROS1/PDL1阴性或未知EGFR敏感突变阳性ALK阳性ROS1阳性PDL1阳性及EGFR、ALK、ROS1阴性或未知EGFR/ALK/ROS1/PDL1阴性或未知治疗方案治疗方案脚注：1.NCCN强烈推荐更为广泛的分子检测,包括那些已经有针对性药物的罕见突变,或者有可能进行临床研究。更为广泛的分子检测是改善NSCLC治疗的关键因素2.首先考虑活检样本，如果重复活检不可行，也可考虑血浆活检。非小细胞肺癌其他基因变异NCCN强烈推荐更为广泛的分子检测,包括那些已经有针对性药物的罕见突变,或者有可能进行临床研究。更为广泛的分子检测是改善NSCLC治疗的关键因素。基因改变（驱动事件）在肺癌中可用的具有抗驱动事件活性的靶向药物BRAFV600E突变**非V600E突变的激酶活性以及对这些药物的反应多变威罗菲尼、达拉菲尼达拉菲尼+曲美替尼MET高水平扩增或MET14号外显子跳跃突变克唑替尼RET重排卡博替尼凡德他尼HER2突变曲妥珠单抗（2B）阿法替尼（2B）EGFR基因突变患者治疗策略EGFR敏感位点突变在一线化疗前发现在一线化疗时出现厄洛替尼（1类）*或阿法替尼（1类）*或吉非替尼（1类）*完成或中断原计划的化疗，包括维持治疗；开始厄洛替尼、或阿法替尼、或吉非替尼进展治疗*体能状态0-4分EGFR-TKI耐药后的基因检测-EGFRT790M检测进展无症状有症状T790M检测脑部全身孤立病灶多发病灶考虑局部治疗Osimertinib(T790M+)1类推荐或继续使用厄洛替尼或阿法替尼或吉非替尼考虑局部治Osimertinib(T790M+)1类推荐或继续使用厄洛替尼或阿法替尼或吉非替尼考虑局部治疗、或继续使用厄洛替尼或阿法替尼或吉非替尼治疗或使用多病灶的替代疗法T790M+T790M-Osimertinib（奥希替尼）见一线治疗：非鳞非小细胞肺癌的治疗、鳞状非小细胞肺癌的治疗，或PD-L1表达≥50%参考PD-L1阳性非小细胞肺癌的治疗。进展见下方多发病灶如果活检T790M为阴性，考虑血液检测;如果血浆T790M突变检测阴性，考虑可反过来进行基于组织的检测;ALK重排阳性在一线化疗前发现在一线化疗期间出现克唑替尼（1类推荐）*色瑞替尼（1类推荐）完成或中断原计划的化疗，包括维持治疗；开始克唑替尼、色瑞替尼进展治疗*体能状态0-4分ALK基因重排阳性患者治疗策略进展无症状有症状脑部全身孤立病灶多发病灶考虑局部治疗继续克唑替尼或色瑞替尼或色瑞替尼*或艾乐替尼考虑局部治疗继续克唑替尼或色瑞替尼或色瑞替尼*或艾乐替尼考虑局部治疗继续克唑替尼或色瑞替尼色瑞替尼或艾乐替尼见多病灶的替代疗法：一线治疗：非鳞非小细胞肺癌的治疗、鳞状非小细胞肺癌的治疗进展ALK-TKI进展后的治疗策略见一线治疗：非鳞非小细胞肺癌的治疗、鳞状非小细胞肺癌的治疗，或PD-L1表达≥50%参考PD-L1阳性非小细胞肺癌的治疗。*如果之前未服用色瑞替尼ROS1重排阳性克唑替尼进展见一线治疗：非鳞非小细胞肺癌的治疗、鳞状非小细胞肺癌的治疗（NSCLC2425）或PD-L1表达≥50%参考PD-L1阳性非小细胞肺癌的治疗。ROS1基因重排阳性患者治疗策略PDL1表达阳性的治疗策略PD-L1阳性及EGFR、ALK，ROS1阴性或未知Pembrolizumab（帕母单抗）1类推荐进展见一线治疗：非鳞非小细胞肺癌的治疗、鳞状非小细胞肺癌的治疗（NSCLC2425）PD-L1表达≥50%；一线Pembrolizumab（帕母单抗）治疗腺癌、大细胞癌、不明类型NSCLC的治疗策略PS0-2系统治疗肿瘤反应评估PS0-2PS3-4系统性免疫抑制剂检查点（首选）纳武单抗或帕母单抗或阿特朱单抗（1类）或其他系统性治疗多西他赛或培美曲塞或吉西他滨或雷莫卢单抗+多西他赛见NCCN姑息治疗PS3-4进展缓解或疾病稳定见NCCN姑息治疗4-6周期（总计）肿瘤反应评估进展缓解或疾病稳定见上述后续治疗维持治疗（2B）吉西他滨；或间断维持治疗（2B类）：培美曲塞或密切观察PS0-2系统治疗肿瘤反应评估PS0-2PS3-4系统性免疫抑制剂检查点（首选）纳武单抗（1类）或帕母单抗（1类）或阿特朱单抗或其他系统性治疗多西他赛或培美曲塞或吉西他滨或雷莫卢单抗+多西他赛见NCCN姑息治疗PS3-4进展缓解或疾病稳定见NCCN姑息治疗4-6周期（总计）肿瘤反应评估进展缓解或疾病稳定见上述后续治疗维持治疗：贝伐单抗（1类），培美曲塞（1类），贝伐单抗+培美曲塞，吉西他滨（2B类）或间断维持治疗（2B类）：培美曲塞或密切观察鳞癌的治疗策略NCCN临床实践指南：非小细胞肺癌2017v5更新增加靶向药色瑞替尼1.ALK重排阳性（一线化疗前发现）：增加色瑞替尼作为一类治疗选择2.ALK重排阳性（一线化疗期间发现）：完成计划的化疗，包括维持治疗；或中断化疗，开始使用克唑替尼或色瑞替尼3.ALK-TKI进展后：对无症状、脑部或系统单病灶：如果之前未服用色瑞替尼，可选用色瑞替尼如何选择合适的分子诊断平台？《液体活检：规范与精准同行》共识三：检测已知的、单个临床可药物抑制的靶点，液体活检技术推荐ARMS方法；检测已知的、多个平行临床可药物抑制的靶点，液体活检技术推荐NGS方法。共识四：用于发现未知基因，探索疗效监测、预后判断和发现耐药机制等，液体活检技术建议使用NGS。共识六：NGS用于临床研究，需平衡患者利益、伦理要求和科学发现之间的关系，以患者利益为至上如何选择合适的分子诊断平台？NCCN非小细胞肺癌基因检测项目项目推荐等级适用人群临床应用药物意义方法学EGFR1类推荐所有病理诊断为肺腺癌、含有腺癌成分和具有腺癌分化的NSCLC患者；无嗜烟者、小活检标本或混合组织学类型的患者.厄洛替尼（1类推荐）阿法替尼（1类推荐）吉非替尼（1类推荐）敏感位点：19号外显子缺失、21号外显子（L858R,L861）18号外显子（G719X，G719)，20号外显子（S768I）耐药位点：20号外显子插入突变，KRAS突变ARMSALK1类推荐克唑替尼（1类推荐）色瑞替尼（1类推荐）ALK重排FISH阳性FISH金标准；IHC初筛ROS12A推荐克唑替尼（2A推荐）ROS1重排FISH阳性FISH金标准PD-L12A推荐pembrolizumab（1类推荐）PDL1IHC≥50%IHCEGFRT790M2A推荐EGFR-TKI药物耐药进展后Osimertinib（1类推荐）T790M突变阳性ARMS脚注：1.NCCN强烈推荐更为广泛的分子检测,包括那些已经有针对性药物的罕见突变,或者有可能进行临床研究。更为广泛的分子检测是改善NSCLC治疗的关键因素2.首先考虑活检样本，如果重复活检不可行，也可考虑血浆活检。3.如果活检T790M为阴性，考虑血液检测，如果血浆T790M突变检测阴性，考虑可反过来进行基于组织的检测外周血EGFR检测•19血检的意义之一：一致性高，可作为组织学的补充Bai,etal.JCO2009*•以组织标本检测为金标准，血浆检测的：–敏感性81.8%(63/77)–特异性89.5%(137/153)–一致性87.0%(200/230)一致性高预测性高动态监测*DHPLC(denaturinghigh-performanceliquidchromatography)=*变性高效液相色谱法BaiH,etal.JClinOncol2009;27:2653-2659.Mok,etal,CCR,2015EGFR活化突变pEGFRM+(血浆)pEGFRM-(血浆)总计tEGFRM+(肿瘤)692190tEGFRM-(肿瘤)5129134总计74150224FASTACT2研究：基于肿瘤组织/血浆cfDNA检测的一致性评估–敏感性77%(69/90)–特异性96%(129/134)–一致性88%(198/224)2020/2/12•21标本规范要求方案一•ctDNA专用保存管，采集外周血10ml，轻轻颠倒混匀8-10次，恒温箱48h内送达实验室。方案二•EDTA抗凝管，采集外周血10ml，轻轻颠倒混匀8-10次，立即两步离心法分离血浆，低温运输。样本类型样本要求胸腹水采集胸腹水留取中段50ml，EDTA抗凝。另附一管5mlEDTA抗凝外周血。石蜡切片5um厚10片，穿刺组织加送10片。另附一管5mlEDTA抗凝外周血。手术组织手术组织样本总量不低于50mg，肿瘤细胞比例≥50%，另附一管5mlEDTA抗凝外周血。非血液样本：EDTA抗凝采血管，采集外周血10ml，轻轻颠倒混匀8-10次，立即两步离心法分离血浆，血浆保存于ctDNA专用保存管，常温运输。ctDNA专用保存管，采集外周血10ml，轻轻颠倒混匀8-10次，常温运输，48h内送达实验室。