肝的生物转化作用(精)

第十四章肝脏生化第一节肝的生物转化作用一、生物转化的概念与意义二、生物转化的类型及酶系三、影响生物转化的因素一、生物转化的概念与意义(一)生物转化的概念内源性：如激素、胺类、胆红素、氨等外源性：如色素、药物、毒物等非营养物质非营养物质经氧化、还原、水解、结合反应使其极性增强，水溶性增加，易随胆汁或尿液排出体外，这一过程称为生物转化（biotransformation）。＊生物转化的意义对体内的非营养物质(xenobiotics)进行转化，使其灭活(inactivate)，或解毒(detoxicate)；更为重要的是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体外。＊生物转化的主要场所肝是生物转化最重要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能。※肝的生物转化作用≠解毒作用（detoxification）生物转化的特点：＊多样性和连续性即一种物质在体内可进行多种生物转化反应，且各种反应又可按一定顺序进行＊解毒与致毒的双重性经过生物转化作用，有的毒性减弱或消失（解毒作用），有少数物质的毒性反而出现或增加（致毒作用）。另外，有的药物如环磷酰胺、大黄等需经生物转化才能成为有活性的药物。第一相反应：氧化、还原、水解反应第二相反应：结合反应主要类型(一)第一相反应1.氧化反应二、生物转化的类型及酶系单加氧酶系单胺氧化酶脱氢酶系（1）单加氧酶系：生物转化的氧化反应中最重要的酶系，又称微粒体内依赖P450的加单氧酶。组成：CytP450、NADPH、NADPH-CytP450还原酶。RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP++H2O催化的主要反应因该酶能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，使之羟化生成羟化物或环氧化合物，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶。意义：加单氧酶系的羟化作用不仅增加药物或毒物的水溶性，有利于排泄，而且还参与体内许多重要物质的羟化过程。•维生素D3羟化成为具有生物学活性的维生素1,25,(OH)2D3•胆汁酸和类固醇激素合成过程中的羟化作用•黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成致癌物质(2)单胺氧化酶系(monoamineoxidase,MAO)存在于线粒体内，可催化胺类生成相应的醛类。RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O(3)脱氢酶系胞液：醇脱氢酶(ADH)；线粒体：醛脱氢酶(ALDH)催化的主要反应：CH3CH2OHCH3CHOCH3COOHADHALDHNAD+NADH+H+H2O+NAD+NADH+H+乙醇乙醛乙酸2.还原反应硝基还原酶类偶氮还原酶类硝基苯亚硝基苯NO2NOHNOHNH2+2H-H2O+2H-2H+2H-H2O苯胲苯胺接受NADPH的氢，分别将硝基化合物和偶氮化合物还原为相应的胺类。3.水解反应OCOCH3COOH水解酯酶OHCOOH+CH3COOH乙酰水杨酸（阿司匹林）水杨酸乙酸肝细胞的微粒体和胞液中含有多种水解酶类分别催化脂类、酰胺类、糖苷类化合物水解，以降低或消除其生物活性。1.葡萄糖醛酸结合反应——是体内生物转化最重要、最普遍的结合反应。葡糖醛酸基的直接供体是——尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)(二)第二相反应2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶经过葡萄糖醛酸结合反应，物质极性增强，水溶性提高，毒性减弱，易于排泄。例如：胆红素、苯甲酸、类固醇激素、吗啡和苯巴比妥类药物临床上，用葡糖醛酸类制剂(如肝泰乐)治疗肝病，其目的就是增强肝脏的生物转化功能灰婴综合征氯霉素于葡萄糖醛酸结合成为无活力的物质从肾脏排出。胎儿应肝脏内某些酶系统发育不完全，使氯霉素与葡萄糖醛酸结合能力较差。因此，氯霉素便在胎儿体内蓄积，进而影响新生儿心血管功能，导致出现上述“灰婴综合征”的症状。导致少食、呼吸抑制、心血管性虚脱、发绀，病儿软弱，转为灰色，体温下降，循环衰竭故婴儿、孕妇、乳母应禁用氯霉素雌酮OOH2.硫酸结合反应*硫酸供体3´－磷酸腺苷5´－磷酸硫酸(PAPS)*催化酶硫酸转移酶(sulfatetransferase)举例＋PAPS+PAP雌酮硫酸酯OHO3SO主要转化对象：芳香胺类3.乙酰基化催化酶：乙酰基转移酶(acetyltransferase)4.谷胱甘肽结合反应结合对象：卤代、环氧化物催化酶：谷胱甘肽S-转移酶(glutathioneS-transferase,GST)５.甲基化是代谢内源化合物的重要反应甲基供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)结合对象：含羧基化合物6.甘氨酸主要参与含羧基异源物的结合转化表14-1参与肝生物转化的酶类酶细胞内定位辅酶或结合供体底物第一相反应氧化酶类单加氧酶系微粒体NADPH，O2脂溶性化合物单胺氧化酶线粒体黄素辅酶各种胺类物质脱氢酶胞液或微粒体NAD+醇或醛还原酶类微粒体NADH或NADPH硝基化合物和偶氮化合物水解酶类胞液或微粒体脂类、酰胺类、糖苷类第二相反应葡糖醛酸转移酶微粒体尿苷二磷酸葡糖含-OH、-SH和-NH3、醛酸（UDPGA）-COOH等化合物硫酸基转移酶胞液PAPS醇、酚和芳香族胺类等乙酰基转移酶胞液乙酰CoA芳香胺、胺、氨基酸甲基转移酶胞液与微粒体SAM含-OH、-SH和-NH3化合物谷胱甘肽转移酶胞液与微粒体谷胱甘肽卤代化合物或环氧化合物酰基转移酶线粒体甘氨酸酰基COA三、影响生物转化作用的因素生物转化作用经常受年龄、性别、疾病及诱导物等体内、外各种因素的影响。1、受肝病影响肝细胞损伤时，生物转化能力低下，药物的灭活速度较低。因此，对肝病病人用药应慎重，并注意选择、掌握剂量，避免加重肝的负担2、年龄、性别影响新生儿、老年人、女性3、毒物与药物影响苯巴比妥治疗新生儿黄疸