第16章 抗精神失常药2

抗精神失常药AntipsychiatricDrugs天津医科大学药理教研室孟林精神失常类型及机制精神失常类型：可能的发生机制：-精神分裂症DA功能↑-抑郁症5-HT或NA功能↓-躁狂症5-HT↓，NA↑-焦虑症抗精神失常药物：抗精神病药(antipsychoticdrugs)抗躁狂症药(antimanicdrugs)抗抑郁症药(antidepressivedrugs)抗焦虑药(antianxietydrugs)第1节抗精神病药AntipsychoticDrugs抗精神病药分类此类药物大都是多巴胺受体拮抗剂，根据其化学结构，将抗精神分裂症药又分为四类：吩噻嗪类（Phenothiazines）硫杂蒽类（thioxanthenes）丁酰苯类（butyrophenones）其他一、吩噻嗪类吩噻嗪是由硫、氮联结着两个苯环的一种三环结构，其2，10位被不同基团取代则获得本节述及的吩噻嗪类抗精神病药物。根据C10侧链不同，这类药物又分为二甲胺类、哌嗪类和哌啶类。NS12345678910氯丙嗪（chlorpromazine，冬眠灵wintermin）主要通过阻断脑内DA受体发挥抗精神病作用，这也是其长期应用产生严重不良反应的基础。此外也能阻断肾上腺素受体、M胆碱受体H1受体和5-HT2受体，因而其药理作用广泛，副作用也较多。【药理作用与机制】对中枢神经系统的作用抗精神病作用镇静作用镇吐作用对体温调节的影响加强中枢抑制药的作用对植物神经系统的作用对内分泌系统的影响对中枢神经系统的作用——（1）抗精神病作用动物试验氯丙嗪能明显减少自发活动，易诱导入睡，但易觉醒，与巴比妥类催眠药不同，加大剂量也不引起麻醉；氯丙嗪能减少动物的攻击行为，使之驯服，易于接近治疗量能消除精神病患者的幻觉、妄想、躁狂，减轻思维和情感障碍等症状，使病人恢复理智，情绪安定，生活自理。氯丙嗪对中枢神经系统特有的抑制作用，称为神经安定作用。机制:与阻断中脑-边缘系统、中脑-皮质通路的D2受体有关。脑内DA能神经系统及功能脑内DA能神经纤维主要投射至纹状体、广泛的边缘系统和新皮质，人类中枢DA通路可分为4个系统黑质-纹状体系统中脑-边缘系统中脑-皮层系统结节-漏斗系统是锥体外系运动功能的高级中枢。各种原因减弱该系统的DA功能均可导致帕金森病。反之，系统功能亢进时，则出现多动症。中脑-边缘系统和中脑-皮层系统主要调控人类的精神活动，前者主要调控情绪反应，后者则主要参与认知、思想、感觉、理解和推理能力的调控。主要调控垂体激素的分泌，如抑制催乳素的分泌、促进ACTH和GH的分泌等。脑内DA受体及其亚型1983年以后，根据应用选择性配基的研究结果和DA受体与信号转导系统的耦联关系，将DA受体确定为D1和D2两种亚型已经证实脑内存在5种DA亚型受体（D1、D2、D3、D4和D5），其中D1和D5亚型受体在药理学特征上符合上述的D1亚型受体，而D2、D3、D4受体则与上述的D2亚型受体相符合。因此分别被称为D1样受体和D2样受体。黑质纹状体系统存在D1样受体和D2样受体，中脑-边缘系统和中脑-皮质系统主要存在D2样受体对中枢神经系统的作用——（2）镇静作用正常人口服治疗量氯丙嗪后，可出现安静、活动减少、感情淡漠和注意力下降、对周围事物不感兴趣、答话缓滞，在安静环境下易入睡，但易唤醒，醒后神智清楚。与镇静催眠药不同。机制：阻断脑干网状结构上行激活系统外侧部接受特异性感觉冲动传入的受体，抑制冲动传入网状结构，使上行激活系统功能降低。对中枢神经系统的作用——（3）镇吐作用小剂量即可抑制延脑催吐化学感受区（CTZ），大剂量直接抑制呕吐中枢，能有效对抗去水吗啡的催吐作用。机制为阻断CTZ的D2受体。不能对抗前庭刺激引起的呕吐。氯丙嗪也可治疗顽固性呃逆，其机理可能是氯丙嗪抑制位于延脑与催吐化学感受区旁的呃逆中枢调节部位。对中枢神经系统的作用——（4）对体温调节的影响氯丙嗪对下丘脑体温调节中枢有很强的抑制作用，不但降低发热机体的体温，而且还能降低正常体温，这点与解热镇痛药不同，后者只降低发热体温而不降低正常体温。氯丙嗪的降温作用随外界环境温度而变化，环境温度愈低其降温作用愈明显，与物理降温同时应用，有协同作用；在炎热天气，氯丙嗪可使体温升高，这是其干扰了机体正常散热的结果。对中枢神经系统的作用——（5）加强中枢抑制药的作用可加强麻醉药、镇静催眠药、镇痛药、解热镇痛药和乙醇的作用。对植物神经系统的作用阻断受体可翻转Adr的升压效应，还能抑制血管运动中枢和直接舒张血管平滑肌，用药后可致血管扩张、血压下降，易发生体位性低血压。但由于连续用药可产生耐受性，且有较多副作用，故不适合于高血压的治疗。阻断M胆碱受体作用较弱，可引起口干、便秘和视力模糊等副作用。对内分泌系统的影响抑制结节漏斗通路的DA2受体，导致内分泌紊乱：催乳素分泌增加引起乳房肿大及益乳——氯丙嗪能减少下丘脑释放催乳素抑制因子抑制促性腺激素的分泌，使卵泡刺激素和黄体生成及释放减少，引起排卵延迟、闭经。抑制促皮质激素分泌，使皮质功能不全抑制生长激素分泌，导致生长发育障碍【临床应用】1.精神分裂症主要用于各型精神分裂症的治疗，尤其对急性患者效果显著，但不能根治；对慢性精神分裂症患者疗效较差对其他精神病伴有的兴奋、躁动、紧张、幻觉和妄想等症状也有显著疗效；对各种器质性精神病（如脑动脉硬化性精神病、感染中毒性精神病等）和症状性精神病的兴奋、幻觉和妄想症状也有效，但剂量要小，症状控制后须立即停药。【临床应用】2.呕吐和顽固性呃逆氯丙嗪对多种药物（如强心苷、吗啡、四环素等）和疾病（如尿毒症和恶性肿瘤）引起的呕吐具有显著的镇吐作用。对顽固性呃逆也有显著疗效。对晕动症引起的呕吐无效。3．低温麻醉氯丙嗪配合物理降温（冰袋、冰浴）应用可降低患者体温，因而可用于低温麻醉，以降低心脑等器官的耗氧量，有利于某些手术的进行。【临床应用】4．人工冬眠疗法•氯丙嗪+哌替啶+异丙嗪等配伍成“冬眠”合剂•使患者深睡，体温、基础代谢及组织耗氧量均降低，增强患者对缺氧的耐受力，减轻机体对伤害性刺激的反应，并可使植物神经传导阻滞及中枢神经系统反应性降低，此种状态，称为“人工冬眠”。有利于机体度过危险的缺氧、缺能阶段。为进行其他有效的对因治疗争得时间。•人工冬眠多用于严重创伤、感染性休克、高热惊厥、中枢性高热及甲状腺危象等病症的辅助治疗。【不良反应】1.一般不良反应中枢抑制症状：嗜睡、淡漠、无力等。M受体阻断症状：视力模糊、口干、无汗、便秘、眼压升高等，青光眼患者禁用。受体阻断症状：鼻塞、血压下降、体位性低血压及反射性心悸等。内分泌系统反应：乳腺增大、泌乳、月经停止、抑制儿童生长等。乳腺增生症和乳腺癌患者禁用。【不良反应】2.锥体外系反应急性运动障碍①帕金森综合征（parkinsonism）②静坐不能（akathisia）③急性肌张力障碍（acutedystonia）迟发性运动障碍（tardivedyskinesia）表现为肌张力增高、面容呆板、动作迟缓．肌肉震颤、流涎等患者表现坐立不安、反复徘徊多出现在用药后第一至第五天。由于舌、面、颈及背部肌肉痉挛，患者可出现强迫性张口、伸舌、斜颈、呼吸运动障碍及吞咽困难由于氯丙嗪阻断了黑质-纹状体通路的D2样受体，使纹状体中的DA功能减弱、ACh的功能增强而引起的，减少药量、停药可减轻或消除，也可用抗胆碱药缓解。长期服用氯丙嗪后，部分患者还可引起一种特殊而持久的运动障碍，表现为口-面部不自主的刻板运动，广泛性舞蹈样手足徐动症，停药后仍长期不消失。其机理可能是因DA受体长期被阻断，受体敏感性增加或反馈性促进突触前膜DA释放增加所致。此反应难以治疗，用抗胆碱药反使症状加重，抗DA药使此反应减轻。【不良反应】3.安定药恶性综合征以体温调节紊乱和严重锥体外系反应为特征的综合征，为抗精神病药的致命反应。突触后膜DA受体快速、过度被阻断所致。主要表现为高热、高血压、僵硬、妄想、常伴有肌酸磷酸激酶升高，提示有肌肉损害。应停用全部抗精神病药，除一般支持疗法外，可选用DA受体激动剂溴隐亭或促DA释放剂金刚烷胺。【不良反应】4.心血管系统反应体位性低血压，持续性低血压休克，多见于老年伴动脉硬化、高血压患者；冠心病患者易致猝死，应慎用；心电图异常，心律失常。5.过敏反应常见症状有皮疹、接触性皮炎。少数患者出现肝损害、黄疸，也可出现粒细胞减少、溶血性贫血和再生障碍性贫血等。【不良反应】6.急性中毒表现：一次吞服大剂量氯丙嗪后，可致急性中毒，患者出现昏睡、血压下降至休克水平，并出现心肌损害，如心动过速、心电图异常。立即对症治疗-中枢神经系统兴奋药-提升血压宜选用NA，而不能用Adr.吩噻嗪类抗精神病药作用比较药物抗精神病剂量（mg/日）作用镇静作用锥体外系作用降压作用氯丙嗪300～800++++++++（肌内注射）++（口服）氟奋乃静2.5～20+++++三氟拉嗪6～20+++++奋乃静8～32++++++硫利达嗪200～300++++++二、硫杂蒽类氯普噻吨（chlorprothixene，又名泰尔登）其结构与三环类抗抑郁药相似，故有较弱的抗抑郁作用。其调整情绪、控制焦虑抑郁的作用较氯丙嗪强，但抗幻觉妄想作用不如氯丙嗪。适用于带有强迫状态或焦虑抑郁情绪的精神分裂症患者、焦虑性神经官能症以及更年期抑郁症。由于其抗肾上腺素与抗胆碱作用较弱，故不良反应较轻，锥体外系症状也较轻。三、丁酰苯类氟哌啶醇（haloperidol）能选择性阻断D2样受体，有很强的抗精神病作用。不仅有明显控制各种精神运动兴奋的作用，同时对慢性症状有较好疗效。锥体外系副作用发生率高、程度严重，但其对心血管系统的副作用较轻、对肝功能影响小。三、丁酰苯类氟哌利多（droperidol）作用与氟哌啶醇基本相似。临床上主要用于神经阻滞镇痛术，增强镇痛药的作用，如与芬太尼合用，使病人处于一种特殊的麻醉状态：痛觉消失、精神恍惚、对环境淡漠，作为一种外科麻醉，可以进行小的手术。特点是集镇痛、安定、镇吐、抗休克作用于一体。也用于麻醉前给药、镇吐、控制精神病人的攻击行为。四、其他舒必利(su1pirde)其作用及作用机制与吩噻嗪类相似，不良反应少，锥体外系反应轻微。本药还有抗抑郁作用，也可用于治疗抑郁症。氯氮平(clozapine)是一广谱神经受体阻断剂，包括5-HT，DA，Ach，His，α-R等。-抗精神病作用较强，对其他药物无效的病例仍可有效，也适用于慢性精神分裂症。-几无锥体外系统反应，这可能与氯氮平有较强中枢抗胆碱作用，及对中脑-边缘系统和中脑-皮质系统的DA受体选择性比较高有关。-不良反应是粒细胞减少抗抑郁药AntidepressiveDrugs抗抑郁药按照单胺假说抑郁症是由于特定脑区单胺（主要是NA和5-HT）功能降低所致。所以，目前临床使用的抗抑郁药包括：三环类抗抑郁药（抑制NA、5-HT再摄取）5-HT再摄取抑制剂NA再摄取抑制剂MAO-A抑制药一、三环类抗抑郁药由于这些药物结构中都有2个苯环和1个杂环，故统称为三环类（TCAs）抗抑郁药。常用药物：-丙米嗪（imipramine，米帕明）-去甲丙米嗪（desipramine，地昔帕明）-阿米替林（amitriptyline）-多塞平（doxepin，多虑平）等。丙米嗪【药理作用与机制】1.对中枢神经系统的作用镇静作用正常人用后出现安静、思睡、血压稍降、头晕、注意力不集中、思维能力下降等抗抑郁作用抑郁症病人连续服药后，情绪提高、精神振奋、增进食欲，改善睡眠，出现明显抗抑郁作用。作用机制-主要阻断NA、5-HT在神经末梢的再摄取-阻断突触前膜α2受体，交感神经末梢NA释放增加从而使突触间隙的递质浓度增高，促进突触传递功能而发挥抗抑郁作用。【药理作用与机制】2.对植物神经系统的作用治疗量有明显阻断M胆碱受体的作用，表现为视力模糊、口干、便秘和尿潴留等。3.对心血管系统的作用-治疗量血压↓（α受体阻断），心率↑（心肌中N