第七版药剂学第十四章气雾剂

第十四章气雾剂、喷雾剂与粉雾剂本章主要内容•气雾剂的定义•气雾剂的组成•气雾剂的制备•气雾剂的质量检查•喷雾剂和粉雾剂第一节概述第二节气雾剂第三节喷雾剂第四节粉雾剂第一节概述1、定义：气雾剂(aerosol)、喷雾剂（sprays）与粉雾剂(powderaerosols)是药物经特殊的给药装置给药后，药物进入呼吸道深部，腔道黏膜或皮肤发挥全身或局部作用的一种给药系统。气雾剂：借助抛射剂产生的压力将药物从容器中喷出。如硝酸甘油气雾剂（心绞痛）、如复方可乐定气雾剂（降压）、利多卡因气雾剂（局部止痛）等。喷雾剂：借助手动机械泵将药物喷出。如复方萘甲唑啉喷雾剂（局部炎症）。粉雾剂：固体粉末，由患者主动吸入。如沙丁胺醇粉雾剂（哮喘）。气雾剂(aerosol)粒径：50μm以下喷出状态：细雾状气溶胶、烟雾状、泡沫状或细流治疗作用：局部作用：皮肤、腔道全身作用：肺部吸入吸收喷雾剂（sprays）系指含药溶液、乳状液或混悬液填充于特定的装置中，使用时借助手动泵的压力、高压气体、超声振动或其他方法将内容物呈雾状物释出，用于肺部吸入或直接喷至腔道黏膜、皮肤及空间消毒的制剂。粉雾剂（powderaerosolsforinhalation）系指微粉化药物或与载体以胶囊、泡囊或多剂量贮库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂，又称干粉末吸入剂（drypowderinhalers，DPI）1.弹簧杆2.主体3.致孔针4.不锈钢弹簧节5.药物胶囊6.扇叶推进器7.口吸器一、肺部吸入药物的特点1.肺的结构肺泡：3-4亿个，总表面可达70-100m2，是体表的25倍。毛细血管网：毛细血管总表面可达90m2，血流量大，致密，肺泡表面到毛细血管的距离大约为1微米。肺部的结构有利于药物的吸收：巨大的可供吸收的表面积。十分丰富的毛细血管。肺泡到毛细血管转运距离极短。肺部的酶活性较胃肠道低。无胃肠道苛刻的酸碱环境。二、药物在呼吸系统分布的影响因素：1.呼吸的气流药物粒子的沉积与呼吸的气流、呼吸频率、肺活量等有关，粒子的沉积量与呼吸量成正比，与呼吸频率成反比。呼吸气流速度太大不利于细粒沉积。2.微粒的大小：粒子太粗，沉积上呼吸道，吸收少而慢。粒子太细，随呼气排出，肺沉积率很低。吸入型气雾剂：0.5-5微米较好迅速全身作用：0.5-1微米更好肺部局部吸收：3-10微米3.药物性质：小分子化合物可由肺泡囊直接吸收，大分子难以由肺泡囊吸收。脂溶性药物经脂质双分子膜扩散吸收，小部分由小孔吸收。所以油水分配系数大的药物，吸收速度快。粒子吸湿性大不利于吸收，因为呼吸道的湿度很高。4.其他因素制剂的处方组成、给药装置的结构直接影响药物雾滴或粒子的大小和性质、粒子的喷出速度等，进而影响药物的吸收。因此，应选择适宜的抛射剂和用量、设计合理给药装置，保证用药效果。此外，将药物制成脂质体、微球或固体脂质纳米粒用于吸入给药，达到缓释效果。第二节气雾剂气雾剂(aerosol)系指将含药溶液、乳状液或混悬液与适宜的抛射剂共同封装于具有特制阀门系统的耐压密闭容器中制成的制剂。使用时借抛射剂的压力将内容物定量或非定量地喷出，药物喷出多为雾状气溶胶，其雾滴一般小于50μm。气雾剂可在呼吸道、皮肤或其他腔道起局部和全身作用。一、气雾剂的特点(1)具有速效和定位作用；(2)药物密闭于容器中，能保持药物清洁无菌状态，并能增加药物的稳定性；(3)使用方便，药物可避免胃肠道的破坏和肝脏的首过效应；(4)可以用定量阀门准确控制剂量。(5)外用气雾剂使用时对创面的机械刺激小。1.气雾剂的主要优点：（1）生产成本高；（2）由于其有制冷效应，多次使用于受伤皮肤上可引起不适与刺激；（3）氟氯烷烃抛射剂在一定浓度对心脏又致敏性，造成心律失常。而且不环保。2.气雾剂的缺点一、气雾剂的特点1、按分散系统分类分为：溶液型、混悬型和乳剂型2、按气雾剂组成分类（按容器中存在的相数）（1）两相气雾剂（气相和液相）；（2）三相气雾剂（气相、液相、固相或液相）3、按医疗用途分类分为：（1）呼吸道吸入用气雾剂；（2）皮肤和黏膜用气雾剂；（3）空间消毒用气雾剂二、气雾剂的分类1．按分散系统分类①溶液型气雾剂②混悬型气雾剂③乳剂型气雾剂药物溶于抛射剂中，喷出后抛射剂挥发，药物以液体状态达到作用部位。药物以微粒状态分散在抛射剂中成混悬液，喷出后抛射剂挥发，药物以固微粒状态达到作用部位。药物水溶液和抛射剂混合成O/W或W/O型乳剂，O/W型乳剂以泡沫状喷出，W/O型乳剂喷出时形成液流。2．按相数分类①二相气雾剂②三相气雾剂由抛射剂的气相和药物与抛射剂形成的均匀液相所组成，即溶液型气雾剂。指混悬型气雾剂与乳剂型气雾剂。在气-液-固中，气相是抛射剂所产生的蒸气、液相是抛射剂，固相是不溶性药粉在气-液-液中，气相是抛射剂，两种不溶性液体形成两相，分为O/W型和W/O型。溶液型气相（P）液相（P+D）按相组成分类：抛射剂的蒸气抛射剂＋药物形成的溶液①二相气雾剂气相（P）液相（O/W）O:P（+D）W:水（+D）内相蒸发泡沫状①O/W乳剂型喷射为泡沫状－－泡沫气雾剂②．三相气雾剂（三类）油相(内）水相（外）②W/O乳剂型--------喷射时为液流W:水(+D)气相（P）液相（W/O）O:P(+D)外相蒸发液流油相（外）水相（内）②．三相气雾剂（三类）③混悬型喷出物为细粉状－－粉末气雾剂气相（P）液相（S/O）S:DO:P外相蒸发烟雾状②．三相气雾剂（三类）3．按医疗用途分类①呼吸道吸入用气雾剂②皮肤与粘膜用气雾剂③空间消毒与杀虫用气雾剂要求药物能溶于呼吸器官的分泌液中，否则刺激肺部，甚至引起肺炎。皮肤用要求无刺激，形成薄膜透气性好；阴道粘膜常用O/W型泡沫气雾剂；鼻粘膜用气雾剂应无刺激性，不影响纤毛运动等鼻腔生理功能。主要用于杀虫、驱蚊及室内空气消毒。三、气雾剂的组成气雾剂药物与附加剂抛射剂耐压容器阀门系统（一）抛射剂抛射剂(propellents)是喷射药物的动力，有时兼有药物的溶剂作用。多为液化气。抛射剂的要求：在常温下的蒸气压应大于大气压；应无毒、无致敏反应和刺激性；惰性，不与药物等发生反应；不易燃烧、不易爆炸；无色、无臭、无味；价廉易得。（1）氢氟烷烃类（HFA）产生原因：环保常见品种：四氟乙烷，七氟丙烷，主要用于吸入型气雾剂。进展：国外已有10多种含氢氟烃类的气雾剂产品上市，非氟氯烷烃类是目前国际社会中研究的热点。1.抛射剂分类目前是最合适的氟里昂替代品，它不含氯，不破坏大气臭氧层，对全球气候变暖的影响明显低于氯氟烷烃，并且其在人体内残留少，毒性小。（2）氟氯烷烃类氟里昂（Freon，CFCs）（3）碳氢化合物丙烷、正丁烷和异丁烷（4）压缩惰性气体ＣＯ2Ｎ2ＮＯ等燃烧！爆炸！高压、爆炸！易燃易爆，不宜单独使用，常与氟氯烷烃合用液化后的沸点低，常压下的蒸汽压过高，对容器的耐压性能要求较高；压力容易迅速降低，达不到持久的喷射效果。不溶于水，可做脂溶性药物的溶剂常用F11、F12、F114，按不同比例混合对大气臭氧层有破坏作用·1.抛射剂分类(5)二甲醚（DME）常温常压下为无色气体或压缩液体，具有易燃性不能用于定量吸入气雾剂。替代氟利昂的新型抛射剂。优点：惰性；无腐蚀性，无致癌性，低毒性；压力适宜；对极性和非极性物质有高度溶解性；水溶性好，尤其适用于水溶性的气雾剂；对环境的污染小；混合能够获得不燃性物质1.抛射剂分类气雾剂的喷射能力的强弱决定于抛射剂的用量及自身蒸气压。一般说来，用量大，蒸气压高，喷射击能力强，反之则弱。一般采用混合抛射剂，通过调整用量和蒸气压来达到调整喷射能力的目的。2、抛物剂的用量抛射剂的用量与气雾剂的种类、用途有关，有以下3种情况：（1）溶液型气雾剂–抛射剂在处方中用量一般20％～70％–抛射剂所占比重大的，雾滴粒径小。–全身作用的吸入气雾剂：1～5um为宜，抛射剂用量多。–皮肤用气雾剂：50～200um抛射剂用量较少，一般为6％～10％抛物剂的用量（2）混悬型气雾剂–主药必须雾化，粒径小于2um–腔道给药，抛射剂用量30％～45％–吸入给药，抛射剂用量高达99％–抛射剂与混悬的固体药物间的密度应尽量接近–常用混合抛射剂调节密度抛物剂的用量（3）乳剂型气雾剂–抛射剂的一般用量为8％～10％–产生泡沫的性状取决于抛射剂的性质和用量。–抛射剂蒸气压高且用量大时，产生有黏稠性和弹性的干泡沫；–抛射剂的蒸气压低而用量少时，产生柔软的湿泡沫。抛物剂的用量（二）药物与附加剂1、药物–液体、固体药物均可制备气雾剂。–呼吸系统用药较多，还有心血管系统用药、解痉药、烧伤用药。–多肽类药物的气雾剂给药系统研究较多。2、附加剂–为制备质量稳定的气雾剂常加入的附加剂：潜溶剂润湿剂、乳化剂、稳定剂；–必要时还加入矫味剂、防腐剂。（三）耐压容器1、玻璃容器–化学性质稳定，但耐压和耐撞击性差。–需在容器外裹一层塑料防护层。2、金属容器–耐压性强，但对药液不稳定。–需内涂聚乙烯或环氧树脂。3、塑料容器（四）阀门系统1、封帽：通常为铝制品2、阀杆（轴芯）：常用尼龙或不锈钢3、橡胶封圈：有弹性，通常用丁腈橡胶4、弹簧：不锈钢制成，套于阀杆5、定量杯：由塑料或金属制成一般容积0.05～0.2ml6、浸入管：塑料制成7、推动钮：常用塑料制成四气雾剂的制备（一）气雾剂的处方设计1.溶液型气雾剂2.混悬型气雾剂3.乳剂型气雾剂1.溶液型气雾剂处方组成：潜溶剂：乙醇、丙二醇等增溶剂：表面活性剂类抗氧剂：Vc抛射剂：HFA-MDI中加入水增加稳定性稳定剂：有机酸或无机酸增加药物的稳定性。2.乳剂型气雾剂要求振摇时应完全乳化成很细的乳滴，至少1～2分钟内不分离，以保证抛射剂与药物同时喷出。通常使用混合溶剂。3.混悬型气雾剂提高稳定性方法：①水分含量要求极低，以免药物微粒聚集②药物粒度极小③尽量选用在抛射剂中溶解度最小的药物衍生物④调节抛射剂和混悬粒子的密度尽量相等⑤添加助悬剂（二）气雾剂的制备工艺容器、阀门系统的处理与装配→药物配制和分装→抛射剂的充填（压灌法和冷灌法）→质量检查生产环境、用具和整个操作过程应避免微生物的污染。压灌法制法：先将药液在室温下灌入容器内，再将阀门装上轧紧，然后压入抛射剂。特点：设备简单，不需要低温操作，抛射剂损失少，生产速度慢。适合含水的药物。冷灌法制法：先将冷却药液灌入容器内，随后加入已冷却的抛射剂，立即将阀门压紧。特点：速度快，抛射剂损失少，不适合含水品，不适合乳剂（结冰）。1.安全、漏气检查；2.每瓶总揿次与每揿主药含量；3.雾滴粒度分布检查；4.喷射速度和喷出总量；5.无菌；6.微生物限度。五、气雾剂的质量评价半自动液体灌装机半自动抛射剂灌装机半自动封口机半自动微型液体灌装机半自动微型抛射剂灌装机冷冻剂灌装机组合式全自动灌装线第三节喷雾剂一、概述1.含义：指含药溶液、乳状液或混悬液填充于特制的装置中，使用时借助手动泵的压力、高压气体、超声振动或其他方法将内容物以雾状等形态喷出的制剂。第三节喷雾剂2.分类：–按使用方法：单剂量、多剂量–按雾化原理：喷射喷雾剂、超声喷雾剂–按用药途径：吸入喷雾剂、外用喷雾剂–按定量与否：定量喷雾剂、非定量喷雾剂–按分散系统：溶液型、乳剂型、混悬型3.用途：多用于舌下、鼻腔黏膜给药、体表4.常用附加剂：溶剂、抗氧剂、表面活性剂喷雾剂概述5.质量要求：（1）溶液型要澄明；乳剂型应分散均匀；混悬型要稳定；（2）所加附加剂应无刺激性、毒性（3）吸入喷雾剂雾滴应10um，其中多数5um（4）烧伤、创伤用喷雾剂应无菌操作或灭菌。（5）应储存阴凉处喷雾剂概述二、喷雾剂的装置1.主要结构是喷射用阀门系统（手动泵）2.装置中组件均应无毒、无刺激、性质稳定。3.常用材料：聚丙烯、聚乙烯、不锈钢弹簧及钢珠4.特点：喷雾剂无需抛射剂作动力，无大气污染，生产处方与工艺简单，产品成本低，可作为非吸入用气雾剂的替代形式，具有很好的应用前景。新型的喷雾装置：提高了雾化传递效率，便于携带，可避免患者吸气与喷射给药不协调的问题等。（1