第二十三章药物的配伍变化

第二十三章药物的配伍变化学习要求::::1111、掌握药剂学配伍变化的内容。2222、熟悉药物制剂的配伍变化的含义与类型。3333、了解预测配伍变化的实验方法与处理原则。了解药理学配伍变化的内容。学习目标：1111、设计预测配伍变化实验2222、解决处方调配过程中的药物的配伍变化3333、指导患者正确用药第一节概述第二节药剂学的配伍变化第三节药理学的配伍变化第四节预测配伍变化的实验方法第五节配伍变化处方的处理原则与方法第一节概述一．药物配伍变化与配伍禁忌含义药物配伍变化((((药物配伍相互作用))))：可分为合理的配伍变化不合理的配伍变化配伍困难配伍禁忌复方配伍应用是中医用药的特点。系指药物配伍后在理化性质或生理效应方面产生的变化。指在一定条件下产生的不利于生产、应用和治疗的配伍变化。二、配伍用药的目的1111．协同作用，增强疗效。即中药相须、相使。2222．抑制毒副作用，即相畏、相杀。例如生姜可以解除半夏毒性；3333．拮抗作用：药性相反------------相反相成上述合理配伍能达到预期目的反之导致体内可体外不良后果：生产、服用带来不便，或治疗产生不良效果：三．配伍变化分类(1)(1)(1)(1)按性质可分疗效学配伍变化物理化学配伍变化(2)(2)(2)(2)按药物特点及临床用药情况分中药学的配伍变化药理学的配伍变化（体内）药剂学的配伍变化（体外）物理配伍变化化学配伍变化（3333）按配伍变化发生的部位体外配伍变化体内配伍变化药动学配伍变化((((体内过程中))))药效学配伍变化((((靶部位))))第二节药剂学的配伍变化药剂学的配伍禁忌药剂学配伍变化包括物理或化学的配伍变化一、物理的配伍变化不利于生产、贮存，造成使用不便或对治疗有害而又无法克服的配伍变化。主要是指药物在配伍、制备、贮存过程中发生分散状态或物理性质的改变，从而影响制剂的外观或内在质量的配伍变化。后果：影响制剂的均匀性、稳定性或得不到符合要求的制剂。〔一〕溶解度的改变1111、煎煮等提取过程：如石膏（硫酸钙）++++不同药物：不同溶解度提取温度：热溶冷析。例如药酒。口服液质量问题3333、药渣吸附：甘草++++不同药物：甘草酸含量不同如与麻黄、黄连等配伍，含量下降大((((约60606060％))))。4444、盐析作用：芒硝++++甘草，甘草酸析出沉淀5555、增溶、助溶作用：糊化淀粉提高芦丁溶解度：3.83.83.83.8倍甘草（皂苷）对党参、茯苓的增溶。原因：二者形成复合物。是增溶作用吗？6666、溶剂影响思考：用80%80%80%80%乙醇提取药材所得浸膏制备一般颗粒剂的可行性。7777、贮藏条件•低温•空气或光线致““““陈化作用””””•亲水高分子胶体溶液++++脱水剂（乙醇或大量电解质）→沉淀醇提物（或乙醇）++++水（或水提液）→沉淀((((二))))吸湿、潮解、液化1.1.1.1.吸湿潮解：中药干浸膏粉，或含浸膏的散剂、胶囊、颗粒、片剂等。后果：制品发软、粘连、结块、变色等，严重者霉变或成分水解。2.2.2.2.形成低共熔混合物，常发生软化或液化现象。((((三))))聚结与悬浮（粒径或分散状态改变）混悬液或乳浊液：配伍时产生凝聚或分层，胶体溶液：脱水剂致沉淀后果：分剂量不准或吸收差。二、化学的配伍变化原因：氧化、还原、分解、水解、取代、聚合、加成、异构化等引起。后果：产生浑浊、沉淀、变色、气体、爆炸等现象；产生毒副产物、减效或失效。（一）产生浑浊或沉淀1111、生物碱与苷类皂苷（如甘草皂苷）黄酮（如黄芩苷等）++++生物碱类（如小檗碱）→沉淀蒽醌（如大黄素等）系指中药化学成分之间发生化学反应而引起的变化。2222、有机酸++++生物碱如金银花与茵陈++++黄连、延胡3333、鞣质++++生物碱：如大黄++++黄连4444、鞣质++++皂苷、酶类、金属离子5555、与无机离子（钙、镁）成盐（二）、产生有毒物质如含朱砂((((汞）的制剂++++还原性药物（KBrKBrKBrKBr,KI),KI),KI),KI)等，赤痢样大便。((((三))))变色含有羟基的成分在酶的作用下氧化、聚合，形成了大分子有色物质。大黄蒽醌成分因组方中存在强碱性物质而变红。（四）产生气体例如碳酸盐与酸类药物配伍，铵盐与碱类药物混合时均可产生气体。((((五))))发生爆炸强氧化剂与强还原剂合用，混合共研所引起。例如红灵散中将其中硝石与雄黄混合共研，可能引起爆炸。三、注射液的配伍变化在输液中添加多种药物静脉滴注常见，也分药理学和药剂学配伍变化。（一）注射液药剂配伍变化分类1111、““““可见的””””变化：浑浊、沉淀、结晶、产气和变色等现象；2222、““““不可见的””””变化：不稳定的药物与溶剂或其他注射液混合而变化。使药效降低、毒副作用增加。有些输液配伍虽然肉眼观察不到沉淀，但用微孔滤膜————显微镜及电子显微镜可观察到有大量的微粒存在。（二）、注射剂产生配伍变化的原因1111、溶液组成改变如非水溶剂注射剂++++水性注射剂常见：血液制品、甘露醇、静脉乳等2222、PHPHPHPH改变：pHpHpHpH是其稳定的一个重要因素。不能超出药物最稳定的pHpHpHpH范围。弱酸弱碱药溶解度与pHpHpHpH关系3333、缓冲容量：缓冲容量内加入不同pHpHpHpH溶液影响较小。3333、原辅料纯度与盐析作用杂质或处方引入无机离子4444、成分之间的沉淀作用5555、混合浓度、顺序与稳定性的影响浓度高混合易沉淀、顺序可经实验确定，放置时间长可能沉淀第三节药理学的配伍变化一、协同作用系指两种药物合并使用后，能使药物作用增加。又分为相加作用和增强作用。相加作用为两药合用的作用等于两药作用之和。而增强作用又称相乘作用、表现为大于两药作用之和。二．拮抗作用系指两种药理作用相反的药物合并使用、使作用减弱或消失。三．增加毒性或副作用四、药剂在体内发生的配伍变化四、药剂在体内发生的配伍变化（药动学配伍变化）1111、吸收部位发生的配伍变化影响溶出度、胃空速率、菌群酶代谢2222、分布过程中发生的配伍变化竞争血浆蛋白结合3333、代谢过程中发生的配伍变化酶抑或酶促作用4444、排泄过程中发生的配伍变化肾小球重吸收、肾小管分泌、尿pHpHpHpH值补充：中西药合用的配伍变化：一．中西药合用的结果1111、产生协同作用。有的中西药合用效果比单用好。2222、减轻毒副作用。如具有免疫调节作用的扶正中药与抗肿瘤药、放疗等合用，可减轻抗肿瘤药、放疗的毒性、副作用。3333、使药物疗效降低，毒、副反应增加。合用不当药物之间发生不良相互作用，或引起药源性疾病，甚全危及生命。二．中西药合用的配伍禁忌1111....产生难溶性整合物或沉淀物，降低药效。如含金属离子的中药（牛黄、石膏、龙骨等）与四环素族形成难溶性络合物，不易吸收，减弱其抗菌效果，影响药效发挥。2.2.2.2.发生化学反应，产生或增加毒性：如含朱砂（硫化汞）中药，与溴化钾合用，生成刺激性溴化汞或碘化汞，排出赤痢样便。3333．拮抗作用，降低药效。口服降糖灵与甘草合用，降低降糖效果。因为甘草口服产生甘草次酸，具肾上腺皮质激素样作用，使葡萄糖与糖原产生增加，即能升血糖，与降糖药产生药理拮抗。4444．酸碱中和，降低药效。含有机酸的乌梅等++++碱性碳酸氢钠、氢氧化铝酸碱中和，药效降低，甚至失去治疗效用。5555．酶促作用，降低药效含有乙醇的中成药（药酒）不宜与与苯巴比妥、苯妥英钠、安乃近等合用，因乙醇是药酶诱导剂，使药物代谢加速，药效下降。6666．酶抑作用，增加毒副作用：麻黄与单胺氧化酶抑制剂（如优降宁）合用。单胺氧化酶抑制剂单胺类神经递质单胺氧化酶↓单胺类神经递质降解↓（如去甲肾上腺素）大量贮于神经末梢麻黄碱大量释放致高血压危象和脑出血第四节预测配伍变化的实验方法常用注射液的配伍表。但具体问题需要通过理化实验作出合理的判断。有时需结合药理学、微生物学等研究。一、可见的配伍变化实验方法方法：将两种药液混合，在一定时间内以肉眼观察有无产生浑浊、沉淀、结晶、变色、产生气体等现象。也可将配伍一定时间后的药液微孔滤膜滤过，显微镜或电子显微镜观察。通常混合量比是1111：1111，也采用1111：2222或1111：3333。观察时间有2222、4444、24242424小时等二、测定变化点的PHPHPHPH方法：注射液(1(1(1(1M)+M)+M)+M)+酸(0.1(0.1(0.1(0.1mol/mol/mol/mol/LHClLHClLHClLHCl))))或++++碱(0.1(0.1(0.1(0.1mol/Lmol/Lmol/Lmol/LNaOHNaOHNaOHNaOH))))观察其外观发生变化时的pHpHpHpH、pHpHpHpH变动范围及所用的酸碱量。结果：加入酸或碱而无外观变化，或pHpHpHpH在无变化区移动范围大，或用酸、碱量大的，则不易产生可见的配伍变化。反之则容易产生可见的配伍变化。如配伍后药液的pHpHpHpH落入变化区内．则可能出现配伍变化。三、稳定性试验药物配伍后在规定时间内((((如6666、24242424小时等))))其效价或含量下降数不超过10%10%10%10%，则为稳定。方法：将药液配伍后，维持在一定的条件下((((如温度、光照等))))，测定一定时间内的药物量，并记录其pHpHpHpH与外观，从而了解到药物在一定条件下稳定的情况和分解损失10101010％所需的时间。实验关键：选择合适的定量方法，不受其他成分的干扰，有一定的准确度和灵敏度。第五节配伍变化的处理原则与方法一、处理的一般原则：•了解用药意图；•控制制备工艺与贮藏条件；•保证药物制剂应有的疗效与用药安全。二、处理原则：1111、改变贮存条件：密闭及避光条件2222、改变调配次序3333、改变溶剂或添加助溶剂4444、调节溶液pHpHpHpH值：使最大溶出;;;;或防氧化、水解或降解作用。5555、改换处方药物或更换剂型（药剂人员无处方权）注射液间产生物理化学配伍禁忌时，通常不宜配伍使用，应分别注射或建议医师换用其他的注射液或输液。6666．改变制备工艺对成分相互作用产生沉淀反应的，制备时不要一锅煎。含低共熔组分配成散剂：分别稀释后再混合或先混合共熔再吸收。