第十五章镇痛药analgesics-1

2019/8/201第十五章镇痛药analgesics22019/8/20解除疼痛的药物镇痛药：作用于中枢神经系统，选择性消除疼痛，保持意识清醒的一类药物。特点：镇痛作用强大，若反复使用，易产生药物依赖性。解热镇痛抗炎药：镇痛作用较弱。32019/8/20镇痛药的分类阿片生物碱类：吗啡、可待因、罂粟碱等。人工合成镇痛药：哌替定、安那度、芬太尼、美沙酮、镇痛新等。其他类镇痛药：曲马朵、布桂嗪、罗通定42019/8/20吗啡morphineMorphine是德国药师Serturner1806从opium中分离出来的；opium“浆汁”，Morphine“睡梦之神”从opium又提取甲基吗啡、罂粟碱1874年合成二乙酰吗啡即海洛因，现成为当今世界最主要的非法滥用（drugabuse）52019/8/20药理作用（一）中枢神经系统抑制作用镇痛：强大，对各种疼痛有效（三镇一抑制）镇静：消除紧张/恐惧/焦虑镇咳：呼吸抑制：兴奋作用缩瞳：催吐：62019/8/20药理作用（二）兴奋平滑肌兴奋胃肠道平滑肌和括约肌肠管张力，胃肠蠕动，便秘；兴奋胆囊括约肌胆囊压力胆绞痛兴奋膀胱括约肌尿潴留大剂量兴奋支气管平滑肌诱发/加重哮喘72019/8/20药理作用（三）心血管系统扩张血管体位性低血压原因：1）抑制交感中枢2）促进组胺释放颅内血管扩张颅内压82019/8/20作用机制1962年，我国上海药物研究所邹刚发现第三脑室周围灰质，是其作用部位。1972年，国外重复邹刚实验，发现除第三脑室外，丘脑、下丘脑、边缘系统、脑干、脊髓、胃肠道等。推论体内一定存在受体，并找到拮抗药——纳诺酮。1973年，Terenins实验室分别独立证实阿片受体存在，并将受体分离。92019/8/20作用机制阿片受体被证实后，推论体内存在相应的内源性配体。1975年，HUGHES从猪脑内分离出两种脑啡肽甲硫氨酸恼啡肽亮氨酸脑啡肽1976、1979、1997分别从脑内发现作用很强的-内啡肽、强啡肽、内吗啡肽。102019/8/20作用机制内源性抗痛系统啡肽神经元内源性阿片样物质阿片受体正常情况下，约有20-30%阿片受体与内源性配体结合，对痛觉起调节作用。兴奋不同部位阿片受体112019/8/20122019/8/20激动各型阿片受体时的效应受体类型激动时的效应μδκσ镇痛脊髓以上脊髓水平脊髓水平-呼吸抑制+++++-瞳孔缩小缩小-散大胃肠活动减少减少--平滑肌痉挛++++--行为/精神活动欣快++欣快++烦躁不安+烦躁不安+镇静++镇静++镇静+致幻身体依赖+++++-132019/8/20二、体内过程特点口服可吸收，但首关消除明显，故用皮下、肌肉注射。主要在肝内代谢，肾脏排泄。通过BBB、PB、经乳汁分泌。142019/8/20三临床应用镇痛可消除或缓解因严重创伤、手术后、烧伤等引起的剧痛和晚期癌痛。对内脏绞痛如胆绞痛、急性胰腺炎、肾结石发作等可缓解疼痛，但应在确诊后应与解痉合用。心梗后引起的剧烈痛，若BP正常可用吗啡。152019/8/20三临床应用心原性哮喘——急性左心功能衰竭机制抑制浅而快的无效呼吸镇静，消除紧张恐惧，减轻心负荷扩血管，减轻心负荷。一旦出现休克、昏迷、肺功能不全禁用。止泻不宜使用本类药物的疼痛：头疼、牙痛、月经痛、分娩痛。162019/8/20四、不良反应治疗量眩晕、恶心、呕吐、瞳孔缩小、呼吸抑制、便秘、排尿困难、体位性低血压。过量急性中毒昏迷，深度呼吸抑制2~3次/分，针尖样瞳孔，血压降低。耐受性、药物依赖性——最严重戒断症状禁忌症：支气管哮喘、肺心病、颅脑损伤。172019/8/20可待因的特点镇痛作用为吗啡的1/2，镇咳作用为1/4药物依赖性和呼吸抑制作用较吗啡轻。182019/8/20人工合成镇痛药哌替定、安那度、芬太尼、美沙酮、镇痛新等。192019/8/20哌替定pethidine,dolantin,meperidine药理作用与吗啡相似且弱。临床（1）镇痛替代吗啡（2）麻醉前给药和人工冬眠（3）心源性哮喘（4）不用于止咳、止泻。202019/8/20美沙酮methadone口服与注射同样有效；作用与吗啡相似，主要是μ受体激动药，临床可用于镇痛；其耐受性、依赖性产生较慢且易于治疗，故临床常用于脱毒。212019/8/20喷他佐辛pentazocine，镇痛新为阿片受体的部分激动药，激动κ、σ受体，拮抗μ受体，故不易产生药物依赖性；药理作用与吗啡相似而较弱；呼吸抑制作用小；对心血管作用与吗啡不同，大剂量可使心率加快，血压升高。222019/8/20吗啡受体拮抗药——纳洛酮和纳曲酮naloxoneandnatrexone对四种阿片受体均有拮抗作用，本身无明显药理作用及毒性；临床用于阿片类药物急性中毒，可迅速改善症状，但应注意其作用时间短，可小剂量重复用药，纳曲酮作用时间较长；临床还用于工具药、休克、酒精中毒等。2019/8/2023第十六章解热镇痛抗炎药Antipyretic-analgesicandantiinflammatorydrugs242019/8/20一.概述是一类具有解热、镇痛，多数有抗炎、抗风湿作用的药物。又称非甾体抗炎药（non-steroidalantiinflammatorydrugs,NSAID）具有共同的作用基础——抑制体内前列腺素（postglandins,PGs）的生物合成252019/8/20PGs的生物合成及作用合成PGI2花PGH2PGE2膜生COXPGG2PGF2磷PLA2四TXA2脂烯LOXPGA2酸5-氢过氧化LTA4LTB4二十四烯酸LTC4LTD4262019/8/20目前的形势概述目前的形势在幻灯片上简要地列示，口头讲述详细情况272019/8/20作用1.对神经系统的作用使下丘脑体温调节中枢调定点升高PGE2冷敏神经元敏感性散热发热热敏神经元敏感性产热本身是致痛物质，且可产生痛敏感加强282019/8/202.血管作用PGE2、PGI2具有扩张血管，TXA2收缩血管3.血小板聚集及血栓形成PGI2抑制血小板聚集抑制血栓形成血管扩张TXA2促进血小板聚集促进血栓形成血管收缩4.对子宫作用对各期子宫均有收缩作用292019/8/205.对消化道作用可抑制由组胺、食物、胃泌素刺激引起的胃酸分泌，对胃粘膜具有保护作用。6.支气管作用白三烯（LTC4、LTE4）是很强的内源性支气管收缩物质。7.其他本身是炎症介质，参与炎症反应，应增强组胺、缓激肽等炎症介质的作用。302019/8/20分类选择性COX－抑制剂水杨酸类：乙酰水杨酸（acetylsalicylicacid）苯胺类：对乙酰氨基酚(acetaminophen)吲哚基和茚基乙酸类：吲哚美辛（indomethacin）杂环芳基乙酸类：双氯酚酸（diclofenac）芳香丙酸类：布洛芬（ibuprofen)灭酸类：甲酚那酸(mefenamicaid)烯醇酸及其他：吡罗昔康（piroxicam）选择性COX－抑制剂塞来昔布（celecoxib)312019/8/20二.共性（一）药理作用1.解热作用能使发热的体温恢复正常，对正常体温无影响（与氯丙嗪）发热过程：外病毒、细菌粒内下热内毒素细释放热BBB丘发热源组织损伤胞源脑322019/8/20注意解热作用中，阿司匹林和乙酰氨基酚作用较强，临床较常用，消炎痛作用较强，常用于癌性发热。发热是机体的防御反应，热型有助于疾病的诊断，不必见热就退。但本类药物对症不对因。332019/8/202.镇痛作用中度镇痛，对严重剧痛及内脏绞痛无效，但对临床常见的慢性钝痛如牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、月经痛等有良效。无药物依赖性，无呼吸抑制作用。部位主要在外周，抑制PG合成和释放，取消其致痛及痛敏感增强作用。342019/8/203.抗炎抗风湿对控制风湿性和类风湿关节炎有肯定的疗效，但不能更治，也不能防止疾病的发展及合并症的产生机制：与抑制炎症时PG的合成。352019/8/20（二）不良反应1.消化道反应最常见出现恶心、呕吐，甚至诱发或加重溃疡。机制：1）直接刺激2）抑制胃粘膜PG合成其中乙酰氨基酚胃肠道反应较少。362019/8/202.对哮喘患者易诱发哮喘体内等内源性支气管收缩物质增多，支气管痉挛，又称“阿司匹林哮喘”。用肾上腺素无效，应用LT抑制药或阻断药。372019/8/20三.常用药物水杨酸类阿司匹林（aspirin）常用水杨酸钠（sodiumsalicylate）382019/8/201.体内过程口服吸收，可分布全身并可进入关节腔和脑脊液。有80~90%与血浆蛋白结合经肝代谢药动学，口服小剂量(1g)，其消除按一级动力学消除，t1/22~3h，剂量较大(1g)，转为零级，可长达15~30小时。392019/8/202.药理作用和临床应用解热、镇痛、抗炎抗风湿作用均强常用于头痛、牙痛、神经痛、月经痛等可用于急性风湿热的鉴别诊断。402019/8/20抗血栓形成（血小板）TXA2低浓度COX花生四烯酸PGH2/PGG2高浓度COX（血管壁）PGI2412019/8/203.不良反应胃肠道反应血凝障碍治疗量：抑制血小板大剂量、长期：抑制凝血酶元合成注意：凝血功能障碍者禁用，术前停用。水杨酸反应瑞夷反应（Reye）综合征肝毒+脑病422019/8/20苯胺类（对乙酰氨基酚）解热镇痛作用缓和持久，几无抗炎作用。对肝脏有一定毒性非那西丁可致高铁血症胃肠道反应少。432019/8/20吲哚美辛（消炎痛indomethacin）是较强的PG合成抑制药，可用于风湿性关节炎。对癌性发热及其他药物不易控制的发热。可抑制先兆流产的子宫收缩。不良反应较多，胃肠道、中枢、造血等。442019/8/20新型布洛芬（ibuprofen）吡罗昔康（piroxicam）美洛昔康（meloxicam）2019/8/2045第十七章局部麻醉药Localanaesthetics462019/8/20局部麻醉药（Localanaesthetics）是一类以适当浓度应用于局部神经末梢或神经干周围的药物。在意识清醒的条件下局部痛觉暂时消失。472019/8/20药理作用和机制1、局部麻醉（-）Na+内流阻止动作电位产生和神经冲动的传导。使用依赖性（use-dependent)（-）K＋外流（高浓度）2、吸收作用中枢神经系统心血管系统482019/8/20体内过程及影响局麻作用的因素1、吸收给药部位：血管收缩剂的使用：2、分布组织灌注组织/血分配系数体液pH3、消除丁酰胆碱酯酶（假性胆碱酯酶）492019/8/20临床应用1、表面麻醉(surfaceanaesthesia)2、浸润麻醉(infiltrationanaesthesia)3、传导麻醉(conductionanaesthesia)4、蛛网膜下隙麻醉(subarachnoidalanaesthesia)5、硬膜外麻醉(epiduralanaesthesia)502019/8/20酯类：普鲁卡因、丁卡因酰胺类：利多卡因、布比卡因。分类：512019/8/20常用麻醉药1.普鲁卡因(procaine)特点：脂溶性低，穿透力弱，毒性小。一般不用于表面麻醉。注意：1、过敏反应－－皮试2、避免与磺胺药合用。522019/8/202、利多卡因(lidocaine)特点：起效快，作用强而持久，穿透力强，安全范围较大。是目前应用最多的局麻药可用于多种形式的麻醉。对普鲁卡因过敏者可选用。532019/8/203、丁卡因(tetracaine)特点：穿透力强，麻醉效果比普鲁卡因大10倍，毒性大10－20倍。是目前应用最多的局麻药多用于表面麻醉。也可用于传导、腰麻、硬膜外麻醉。542019/8/204、布比卡因(bupivacaine)5、罗哌卡因(bupivacaine)552019/8/20药物药名作用穿透性毒性应用利多卡因快/强/