美国FDA提交药品和生物制品稳定性文件的指南1987年

美国FDA提交药品和生物制品稳定性文件的指南1987年Ⅰ.导言本指南提供：——推荐稳定性研究的设计，以制订适宜的有效期和储存要求(见Ⅲ部分)。——推荐为新药临床试验申请(IND's)和生物制品(Ⅳ部分)、新药申请(NDA's)(V部分)和生物制品许可证申请(PLA's)(Ⅵ部分)所提交给药品和生物制品中心(CDB)的稳定性资料和数据。这个指南是根据21CFRl0．90发布的，申请人可根据指南提交用于人类药品和生物制品的稳定性文件，也可遵循其他方法。当选择其他方法时，劝告申请人预先与FDA讨论此方法，以防止财务的支出和准备的全部工作提交后被决定不能接受。目的是提供符合规章要求的方法，如下所列：新药临床试验申请21CFR312．23(a)(7)新药申请21CFR314．50简略的新药申请21CFR314．55生物制品许可证申请21CFR601．2增补21CFR314．70本指南提供的制定有效期方法来自至少三个不同批次的药品，以保证统计可接受的提议期限可靠。不管怎样，生产者认识到通过稳定特性的不断评价来进—步确定估计有效期的可靠是重要的，在生产者的稳定性方案方面，这样继续确定有效期将是重点考虑的事。Ⅱ.定义1．加速试验(Acceleratedresting)：通过采用最不利的贮存条件，对原料药或药物制剂的化学或物理降解增长的速率进行研究设计，其目的是确定动力学参数，以便预言暂定的有效期。“加速试验”又称“应力试验”。2．批准的稳定性研究草案(Approvedstabilitystudyprotocol)：编写详细的计划以符合批准的新药申请，同时应用于产生和分析在整个有效期内的可接受的稳定性数据；也可以利用所产生的相近的数据延长有效期。3．批次(Batch)：按照2lCFR210．3(b)(2)定义，“批次”的意思是一种特定质量的药品或其他物质，在规定的范围内具有同一的特性和质量，并且是在相同生产周期内按照相同的生产程序生产的产品。4．原料药(Bulkdrugsubstance)：在配制前，具有药理活性组成的药品。5．承诺(Commitment)：由新药申请、简略的新药申请或生物制品许可证申请的申请人签署的声明，在一个申请批准以后，在工业生产批次实施(或完成)规定的研究。在提供的特殊产品(容器—密封件)的数据没有包括其整个有效期时，按承诺获得的数据来代替自身数据可以被接受，但要有充分的数据和高度的把握来预测有效的结果(例当—个新药申请批准时稳定性数据仅来自试验模拟或中间规模而不是生产批次，或当补充件批准时其数据没有包括整个有效期时)。承诺构成—个协议以：——实施或完成所希望的研究。——按照给FDA的规定，定期提交结果。——一旦发现有不符合药品批准规格的批次，要从市场撤回：如果申请人能证明这—偏差是单一事件，且不影响药品的安全性和有效性者，则申请者应立即和复检部门讨论并提供对该批次继续销售的正当理由。在销售药品中的变化或变质需要按21CFR314．81（b）(1)（ii）要求报告。6．药品（Drugproduct)：按21CFR210．3(b)(4)定义，“药品”是已完成的制剂(如：片剂、胶囊、溶液剂等)。通常含有—种活性药物成分，与非活性成分配合，但不是必需的。7．有效期(Expirationdate)：指在容器标签上注明的时期，是表示在此期间产品能保持在规定的范围内。如果有效期只有—个月或—年，则可认为产品直到这个月的最后—天都符合规定。8．有效期限(Expirationdatingperiod)：药品制造后能保持在所批准规定范围内的一段时间。有效期限是被用于确定各个批次有效期的，假如在批准的稳定性研究草案规定的标准与得到的数据相符合，仅在年度报告中被延长，否则，在变动前应补充修订要求FDA认可是必要的(21CFR314．70（b）(2)(ix))。9．批次（Lot）：按21CFR210．3（b）（10）的定义是一批或一批的特定的部分，在规定的限度内，具有相同的性质和质量；或在药品生产情况下指单位时间内生产的具有相同特性的量或在能保证具有相同性质和质量并符合规定的限度的情况下生产的数量。10．原始的稳定性数据(Primarystabilitydata)：在药品中，在适用于市场的贮存条件下，用所建议的密闭容器—密闭件，贮存整个所建议的有效期所得的数据。11．随机样品(Randomsample)：选取样品单位是从一大批的单元中选择，使得样品在给定单元中包含的几率可限定。在样品中，每—个单元的随机样品具有同等的机会，随机样品通常在许多统计学教材的随机数目附表中选择。12．稳定性指示的方法学(Stability—Indicatingmethodology)：定最分析的方法是根据药品每种活性组分的结构特征、化学的或生物的特性以及从它的降解产物中区分每种活性组分，使得活性组分量能准确测定。13．稳定性(Stability)：药品保持在规格标准范围内，保证其特性、含量(效价)浓度、质量和纯度的能力。14．含量(效价)(Strength)：活性组分要定量测定，其他组分也需要定量，如酒精和防腐剂(见21CFR210．3(b)(16))。15．应力试验(Stresstesting)：见“加速试验”。16．基础性稳定性数据(Supportivestabilitybata)：这个数据不同于原始的稳定性数据。例如不投入市场的研究性配方的稳定性数据；关于原料药物的加速研究；已发表的稳定性数据；由代理机构具有适当的批准信件而参考档案中其他的提交件；准备投入市场药品的加速研究；容器有关试验结果的报告和其他准备制订有效期和贮存条件的基础资料的科学原理的阐述。17．暂定的有效期(Tentativeexpirationdatingperiod)暂定的有效期是从不是全周期的数据中设定(例加速研究)，并选用准备上市药品的容器—密闭件。Ⅲ．稳定性研究的设计和说明稳定性草案的设计应包含原料药和药品的稳定性测定，以及与样品和分析数据有关的统计的方法学。稳定性指示方法应通过生产厂家的验证(与规定的准确度和精确度)、以及充分详细的描述，以得到FDA实验室的批准验证[1]。按21CFR314．70(d)(5)部分新药申请规定的修订看，更应注意严格设计稳定性研究的重要性，因为只需通过提交的从批准的稳定性草案中得到的整个货架寿命的数据能申请延长有效期，而不需再补充申请。A．原料药的概况在规定的贮存条件下，原料药稳定性资料有助于在制定配方前对完整分子的特性变化进行鉴别。对于所有制剂的原料药，当发现有不稳定特性时，可在稳定性研究的设计草案中加入贮存条件。根据指南的意图，对在相同生产工艺生产的每种新药，研究以规定原料药稳定性概况只需一次。这些研究也可用于规定包装要求、贮存条件以及所定的效期(抗生素)。当需要充足的稳定性资料时，不论是从原先的研究中还是从文献中得到，原料药的稳定性研究足不可避免的[2]。作为稳定性评价的方案应包括环境温度和加速条件下的贮存。加速试验条件—般包括：温度(例5℃、50℃和75℃)、湿度(需要时；例75％或更高)、以及在各种电磁辐射波长中的暴露(例：190—780nm即紫外和可见光区)[3—6]。必要时适宜于在敞开的容器中进行。对原料药的溶液或混悬液，建议采用下列条件评估其稳定性研究：——酸碱度pH；——高氧气压；——在研究中，作为产品的配方的添加物的存在。这对检测、离析和鉴别降解产物是重要的：如果可能，对降解产物应能定量，并确定其反应动力学。B．药品样品稳定性研究的制订应在模拟药品成品生产条件下进行，并应包括在标签注明的温度下用于市场包装的贮藏，需要对有效期的说明。药品的加速试验常用于鉴别在贮存和运输期间遇到的潜在问题，并提供估计的有效期。其他特殊的研究对特殊的药品是重要的(见Ⅲ．B．6．a—m)。在设计稳定性研究时，应考虑以下内容。1．容器—密封件每种上市药品的容器—密封件类型，凡有不同于其他容器—密闭件的组成或设计者(例可塑性容器的壁厚、扭矩等)，不管其内衬如何相似，应有稳定性数据，包括防止儿童触及、防止损坏等等。提供给医生的药品如果与上市的包装不同，也应包括在稳定性研究中。在贮存期间，若在药品和容器—密封件间有相互影响，以及可能浸沥人在药品处方中的杂质应有灵敏的方法测定，若可能应定量，这是必要的，即使容器—密封件符合相应的检验，例如在美国药典中有概述的塑料容器、橡胶或塑料密封件。对多数固体制剂，稳定性数据只需得到用于市场的最大和最小容器—密封件的，中间尺寸的容器—密封件应有完全相同的组成。稳定性数据应提交多单元的容器的所有尺寸，例如非肠道药，气雾剂等(详见Ⅲ．B．6附录)。①①原文未见附录，但此处未做处坝——泽者注。在研究草案中，应对包装容器—密封件的完整性加以评估。宜在大于75％相对湿度，在37℃下可做粘着性能的应力试验。2．极限温度波动在选择药品储存和运输条件时应考虑温度波动的影响(即包装好的药品应经受得住模拟在药品销售过程中可能碰到的温度条件的变化)。3．贮藏温度在稳定性研究期间采用的实际贮藏温度(数值)应注明。4．微生物质量含有防腐剂的药品的微生物污染的控制必须监测防腐剂的含量(最少在药品有效明的开始和最后)，可通过微生物挑战性试验来完成(如对未开封的药品进行美国药典的抗微生物防腐剂有效性试验)或通过防腐剂的化学含量测定法。当防腐剂的标准剂量较低时，必需达到有效的微生物控制限度。若按定期性进行挑战性试验[7]，做化学含量测定就可以。对多用途的容器在使用条件下充分考虑防腐剂系统是特别重要的(如非肠道药品、糖浆剂、输液、悬浮液等)[8]。对需控制的微生物质量和不含防腐剂的非灭菌制剂应住在有效期内按生物负荷的发放规格标准在规定的间隔时间进行试验(如美国药典的微生物限度试验)。另外，建议时局部用药也要进行局部病原休试验，因可鉴定潜在的危害性(如假单孢菌cepacia，曲霉，niger，白色念珠菌)；对于瓶装的局部用药和眼科用药，模拟使用试验是合乎需要的。5．变质药产品当发现变质产品时，若可能，应按以下内容呈报：——名称和化学结构；．——有关生物作用及该浓度可能导致的重大影响的交叉参考资料；——分离和精制程序；——形成机理，包括反应的顺序(见Ⅲ．C．1．c)；——物理和化学性质；——预期存住的水平或浓度的检验规格标准及指导；——所具有的标准，目前浓度要求的规格和试验说明；——指出药理活性与否。6．特殊药品可行性设计考虑的—般原则a．片剂：稳定性试验应包括下列片剂特性的试验一—外观易碎性、硬度、颜色、气味、含水量、含量(效价)、溶解和溶出度。b．胶囊：稳定性试验应包括下列特性试验——含量(效价)、含水量、颜色、外观、外形、易裂性和溶出度(对软胶囊，装填物溶剂应检查其沉淀、混浊度和pH)。c．乳剂：下列特性应检查——外观(象分界面)、颜色、气味、pH、粘度和含量(效价)。另外建议贮藏时横置或倒置以评估其密闭件系统情况；建议采用热(或)冷循环(如：在4℃—45℃之间)[9]．[10]。d．口服液和混悬剂：检查下列特性——外观(沉淀、混浊)、含量(效价)、pH、颜色、气味、分散性、溶出度(混悬剂)和澄明度(溶液)。液体和混悬剂应横置或倒置贮藏，以便确定密封件系统与药品接触是否影响产品的完好性。应备有贮存后的混悬剂的样品，按标签注明进行含量测定。e．口服粉剂：多数口服粉剂需用药前重新配制。检查口服粉剂的下列特性—一外观、含量(效价)、颜色、气味和含水量配制应按标签介绍的进行。对配制材料应检查其特殊性质，包括外观、pH、分散性和在推荐的贮藏期内的含量(效价)。f．标定剂量的吸入气雾剂：所有大小规格的容器—密封件内的稳定性试验应检查下列特性——含量(效价)、每次动作排出剂量、剂量数、颜色、澄明度(溶液)、颗粒大小分布(混悬剂)、发射剂的损失、压力、阀门磨损及喷雾形式[11]。因为容器内容物是处于压力下的，所以在整个有效期内必须检查填充容器的重量损失，对混悬剂、凝聚物(或溶化物)的形式可导致阀门阻塞或药理作用下降，标定阀门的腐蚀或垫片的损坏会影响药物正确剂量。用于