药品生产技术转让申报资料细则

2013年12月药品生产技术转让申报资料要求细则药品生产技术转让法规依据一、药品技术转让注册管理办法（国食药监注〔2009〕518号）（简称518号文件）二、关于做好实施新修订GMP过程中药品技术转让有关事项的通知（国食药监注[2013]38号）（简称38号文件）三、关于实施新修订GMP过程中药品技术转让工作有关要求的通知（食药监办药化管〔2013〕101）（简称101号文件）第一情形第三情形三种情形以外的第二情形38号文件情形分类情形分类I类II类III类药品生产企业整体搬迁或被兼并后整体搬迁的，原址药品生产企业的药品生产技术可转让至新址药品生产企业。兼并重组中药品生产企业一方持有另一方50％以上股权或股份的，或者双方均为同一企业控股50%以上股权或股份的药品生产企业，双方可进行药品技术转让。放弃全厂或部分剂型生产改造的药品生产企业，可将相应品种生产技术转让给已通过新修订药品GMP认证的企业，但同一剂型所有品种生产技术仅限于一次性转让给一家药品生产企业。38号文件规定情形以外的药品技术转让，仍按518号文件要求进行申报，如生物制品转让申报等。Ⅳ类一、时限：注射剂等无菌药品生产企业应在2014年12月31日前、其他类别药品生产企业应在2016年12月31日前按上述要求提出药品技术转让注册申请，逾期药品监督管理部门不予受理。二、要求：符合上述情形的药品技术转让，应按品规逐一提出药品技术转让申请，申请药品技术转让的品种经受理、审评并获得批准后方可上市销售。（一）受理：药品技术转让应当经转出方药品生产企业所在地省级药品监督管理部门核准，由转入方药品生产企业向所在地省级药品监督管理部门提出药品技术转让的补充申请，药品监督管理部门审核同意后，发给受理通知书。（二）审评：药品技术转让申请受理后,省级药品监督管理部门按照《药品技术转让注册管理规定》的要求，结合原药品批准证明文件相关要求的完成情况，组织开展技术审评，生产现场检查和样品检验，符合要求的，提出批准生产上市的意见并报国家食品药品监督管理局。（三）审批：国家食品药品监督管理局根据省局意见发给补充申请批件，核发药品批准文号，同时注销原药品批准文号。1、转出方或转入方相关合法登记失效，不能独立承担民事责任的；2、未获得新药证书所有持有者同意转出的；3、转出方和转入方不能提供有效批准证明文件的；4、麻醉药品、第一类精神药品、第二类精神药品原料药和药品类易制毒化学品的品种；一、属于下列情形的，不得进行药品技术转让：1、按38号文件情形（一）、（三）受理的药品技术转让申请，经审评不予批准的，原药品批准文号同时注销。按38号文件情形（一）、（三）受理的多品种药品技术转让申请，若已有品种获得批准的，其余品种的技术转让申请不得撤回。2、按38号文件情形（二）提出的药品技术转让申请，药品生产企业一方持有另一方50％以上股权或股份的，或者双方均为同一企业控股50%以上股权或股份的药品生产企业。3、按38号文件情形（三）提出的药品技术转让申请，转入方首先要通过相同剂型的新修订药品GMP认证。二、按情形分类申报的硬性要求申报形式分为A、B二种A、申请人持《药品补充申请表》、申报资料项目1资料及电子文档到省局受理中心申报受理，受理中心出具资料签收单，资料转送注册处审查，符合要求的出具受理通知书。等申请人完成相应技术研究工作后，凭《受理通知书》，再提出开展后续技术审评工作申请,并提供申报资料项目2、项目3等资料及相应电子文档。注册处进行审查，符合要求的，予以签收，并按照相关要求组织开展技术审评、生产现场检查，并进行抽样检验。申报形式分为A、B二种B、申请人持《药品补充申请表》、申报资料项目1、项目2、项目3及电子文档资料到省局受理中心申报受理，受理中心出具资料签收单，资料转送注册处审查，符合要求的出具受理通知书，按照相关要求组织开展技术审评、生产现场检查，并进行抽样检验。申请表管理信息资料综述资料药学研究资料电子文档资料申报资料分项申请表是国家局制定软件，2013年9月1日国家局对申报软件填报内容进行更新，并规定从10月1日起启用新的申报软件填报各类申请表。申报资料具体要求一、《药品补充申请表》二、药品管理信息药品批准证明性文件及其附件证明性文件药品技术转让合同转让前药品基本信息1.1药品批准证明性文件及其附件药品批准证明文件，包括：药品最初批准上市文件、再注册批件、历次补充申请批件、药品标准颁布件、药品标准修订件和新药证书等。附件指上述批件的附件，包括药品标准、说明书、标签样稿及其他附件。持有新药证书的品种，提供所有新药证书持有者同意该品种技术转让证明材料的原件。新药证书持有者发生企业名称变更或已注销的，应提供有关工商行政管理部门的证明文件。（1）转出方、转入方《药品生产许可证》及其变更记录页复印件。（2）按38号文件情形三申报的技术转让申请，转入方生产企业应提供新修订《药品生产质量管理规范》相应剂型认证证书复印件。（3）转出方向所在地省级药品监督管理部门提出注销技术转让品种药品批准文号的申请。（4）转出方所在地省级药品监督管理部门核准意见（跨省转让）。（5）按38号文件规定情形一、情形三申报的技术转让申请，应提供转出方所有品种或所放弃剂型所有品种的清单（包括通用名称、规格、执行标准、批准文号等）。（6）按38号文件规定情形二申报的技术转让申请，应提供企业登记所在地工商行政管理部门出具的关于双方控股关系或同属一个集团的查询证明文件。（7）转出方提供技术转让品种不涉及正在进行的行政复议、行政诉讼或其他法律纠纷的承诺。（8）转出方提供拟技术转让品种是否存在其他已申报但尚未完成审评审批补充申请的情况说明。1.2证明性文件转出方与转入方药品生产企业签订的药品技术转让合同，该合同一式七份原件。1.3药品技术转让合同（1）技术转让申请情形。明确转让是按38号文件规定的三种情形中的那一种。（2）转出方药品批准处方、生产工艺（制法）、稳定性研究结果。处方、生产工艺：是指经批准的处方、生产工艺；稳定性研究结果：按内控标准完成的加速与长期考查的数据。（3）转出方现行的生产工艺规程、内控标准及检验操作规程、生产设备清单、产品工艺验证资料。内控标准：对于标准过低的（部颁标准的），要进行标准提高后，制定内控制标准，并提供标准提高的相关研究资料（含图谱及薄层相片）。1.4转让前药品基本信息1.4转让前药品基本信息（4）转出方原、辅料的合法来源证明性文件，包括批准证明文件、质量标准、《药品生产许可证》《企业营业执照》、GMP认证及供应商审计材料、购用发票、购货合同等复印件；中药材：供应商资质证明性文件、标准、购用发票、购货合同等复印件；内包材：供应商资质证明性文件和包材注册证及标准、购用发票、购货合同等复印件；需注意事项：原、辅料的批准证明文件及所有供应商的资质必须是在有效期内。三、综述资料立项综述（1）技术转让药品的研究背景情况及国内外研究现状。中药：主要是从网上收集国内研究相关资料。化药：从研究背景情况及国内外研究现状收集相关资料。（2）药品历史沿革（处方、工艺、质量标准、说明书等内容变更情况；上市不良反应监测情况，是否属于正在上市再评价的品种）。（3）近五年内本品生产、销售、临床使用和不良反应情况的总结报告（包括检索报告和药品定期安全性更新报告）。三、综述资料药学主要研究信息汇总按101号文件所附“药学主要研究信息汇总要求（原料/制剂/中药）”提供。这里以中药为例讲述：一、基本信息（一）药品信息药品名称、国家标准（说明转让药品现行国家标准的出处，明确标准中的【处方】、【制法】、制成总量及日服生药量等。说明标准是否进行过修订）、剂型及规格。处方中是否含有毒性药材及十八反、十九畏配伍禁忌。毒性药材的主要毒性及日用量是否符合法定用量要求。明确处方中的药味是否含有濒危药材，处方含有濒危药材的，是否有国家相关部门批准使用的证明。处方中药味为多基原的，应明确所用实际基原。药学主要研究信息汇总（二）处方信息以表格（CTD格式）的方式列出转让前后质量标准【处方】项和制剂处方的组成。制剂处方包括制剂成型前的浸膏（结合重量和相对密度表示）、干浸膏（用重量表示）、挥发油、辅料等，如有直接用于制剂的有效成份、有效部位、药粉等，也列入制剂处方，可根据实际情况确定合理的辅料用量范围。转让方及受让方药品制剂处方信息对比表中，应明确制剂成型前浸膏、干浸膏、挥发油等的得量范围。药学主要研究信息汇总二、生产工艺研究（一）原辅料及内包装材料以表格（CTD格式）的方式分别提供转让前后的信息，并简要说明饮片、有效成份、有效部位、提取物、生产过程所用材料、辅料、直接接触药品的包装材料和容器等的一致性情况。注意：转让前后所用的原、辅料的供应商保持一致性，中药材的供应商尽量保持一致性。药学主要研究信息汇总（二）生产工艺1.工艺流程图工艺流程图应完整、直观、简洁，其中应涵盖工艺步骤及相应的洁净级别、各物料的加入顺序，指出关键步骤以及生产过程中的主要检验检测的环节。2.生产工艺过程以注册批为代表,按单元操作过程描述工艺（包括包装步骤），明确操作流程、工艺参数和范围，如投料量、浸膏量、成品量。应结合不同剂型的特点关注各关键步骤与参数描述各单元操作。生产工艺表述的程度应能反应出生产的完整过程，得到符合标准的产品。药学主要研究信息汇总3.关键生产工艺的控制列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围、生产中质量控制的方法。工艺参数描述可用工艺参数范围或单点控制工艺参数表述。说明转让前后的一致性情况。4.主要的生产设备以表格列出主要和特殊设备的型号及技术参数。说明转让前后的一致性情况。生产规模的拟定：按518号文件的要求，提供转出方的上市生产批量范围、转入方拟定的大生产批量范围。说明转让前后批量的匹配性。药学主要研究信息汇总5.工艺验证和评价应按质量标准【制法】规定的工艺路线和参数组织生产。对于质量标准【制法】未规定的工艺参数应进行验证。工艺参数的验证应在转出方原定的范围内进行。工艺验证内容包括：批号，批量，设备的选择和评估，工艺条件/工艺参数及工艺参数的可接受范围，分析方法，抽样方法及计划，工艺步骤的评估，可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围等。药学主要研究信息汇总三、质量研究（一）质量对比研究以表格（CTD格式）方式列出转出方与转入方各3批样品的质量对比研究数据（按质量标准规定的取样量、制备方法、检验方法等要求，对转让前后三批样品进行全检，提供检验原始记录及图谱（含薄层相片）资料）。结合质量研究情况，分析转出方的质量标准对产品质量的可控性。如转让前后处方工艺、原辅料、检测项目、方法、限度均未发生变更，可不提供分析方法，但需要简要说明转让前后各分析方法的一致性情况。如增加了专属性和定量检测的质量控制指标，以表格列出，逐项说明。药学主要研究信息汇总（二）检验报告书说明与转出方原使用的饮片、有效成份、有效部位、提取物、辅料等的一致性，以及符合质量标准的情况。以表格列出转入方连续生产的三批样品的检验报告。（三）对照品药典对照品：来源、批号、购货发票。自制对照品：简述含量和纯度标定的方法及结果药学主要研究信息汇总四、制剂稳定性研究以表格（CTD格式）列出稳定性研究总结，包括转让前后试验样品及研究内容，列出稳定性数据，并说明转让前后稳定性情况。注意：转让前后稳定性研究依据标准提高后的内控质量标准（如没有提高按现行标准）。转出方提供三批样品的加速和长期试验考察数据受让方生产的3批样品至少进行3～6个月加速试验及长期留样稳定性考察。四、药学研究资料按照518号文件附件“第二部分生产技术转让”中“5.药学研究资料”相对应内容的要求提供。5.1工艺研究资料的一般要求详细说明生产工艺、生产主要设备和条件、工艺参数、生产过程、生产中质量控制方法与转让方的一致性，生产规模的匹配性，并同时提供转让方详细的生产工艺、工艺参数、生产规模等资料（转出方和转入方的工艺规程）。1、根据《药品注册管理办法》等要求，转出方对生产过程工艺参数进行验证的资料（工艺验证方案及报告资料）。2、从法规要求：对于受让方生产