还原型谷胱甘肽联合清脂护肝方治疗非酒精性脂肪性肝炎的临床研究

药物研究VOL.1.No.11.2008937量。当胎儿娩出后即向产妇臀下置一产盘，直接收集阴道流出血液，盘中血液以玻璃杯计量。产时回病房后向产妇臀下铺一灭菌纸浆垫，净重150g，分别于产后2h、8h、16h、24h称重，所增加重量为失血量，按1.05g重量相当于1ml的标准，计算产后24小时的总失血量。4统计学处理采用t检验及F检验。二、结果(1)两组产后24小时的出血量及第三产程时间见表1[2]。表1 两组第三产程及产后24小时出血量的比较组别第三产程时间产后2h出血量产后24h出血量观察组7.0±3.1(min)138.6±64.0(ml)247.6±61.0(ml)对照组10.5±3.4(min)217.9±61.6(ml)356.7±62.3(ml)(2)本文有4例产后大出血者（产后24小时内出血量超过500ml，均发生于肌注缩宫素组。(3)副反应置入米索前列醇组的产妇均未出现任何异常反应。三、讨论米索前列醇的药理作用：米索前列醇为一种天然的前列醇素E1的类似物，是公认的促子宫收缩的有效制剂。其优点是用药方便，给药途径包括舌下含服、口服、阴道给药、直肠给药，用药后起效快。米索前列醇预防产后出血：我们选择了米索前列醇通过直肠给药进行预防产后出血的研究，经过100例临床观察，发现米索前列醇作用强于缩宫素。产后2h内失血量前列醇组比肌注缩宫素组减少79.3ml。24小时内失血量前列醇组比肌注缩宫素组减少109.1ml。米索前列醇组第三产程时间比缩宫素组短3.5min。总之，米索前列醇用药方便，副反应小，疗效确切，用于预防产后出血，缩短第三产程均有良好的效果，值得临床推广。参考文献[1]李丽英、王学文、预防产后出血方法的临床研究[J]中国妇幼保健杂志2005；20（14）：1810-1812.[2]AlexanderJ，Thomasp，SangheraJ.Treatmentforsecondaypostpartamhaemorrhage[T].CochraneSrstRev，2002；2(1)：2867.【摘要】目的：观察还原型谷胱甘肽联合清脂护肝方在非酒精性脂肪性肝炎治疗中的疗效；探讨其可能的分子机制。方法：非酒精性脂肪性肝炎48例，随机分为2组，对照组以益肝灵77mgtid口服、肌酐0.4/d静滴治疗；治疗组以清脂护肝方口服每天一次、还原型谷胱甘肽1.2/d静滴。15天后进行下列项目测定：血浆ALT、AST、TBil、TG、CH、HDL、LDL、APO、LPa。统计学处理：用SPSS10。0统计软件做分差分析。结果：还原型谷胱甘还原型谷胱甘肽联合清脂护肝方治疗非酒精性脂肪性肝炎的临床研究张晓芳① 徐建中① 赵云① 孙琳琳① 罗琳② 张伟②作者单位：①226006南通市第三人民医院肝病科②226006南通大学基础医学院药理教研室肽联合清脂护肝方组有降低甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白，提高高密度脂蛋白水平，血清ALT、AST下降。结论：还原型谷胱甘肽联合清脂护肝方具有调节脂肪代谢，保护肝细胞，抗肝损伤作用。【关键词】还原型谷胱甘肽；清脂护肝方；非酒精性脂肪性肝炎；血脂。非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholicsteatohepatitis，NASH）是指肝组织病理学变化与酒精性脂肪性肝炎相似，但无明确饮酒史的一种获得性代谢疾病[1]。近年来，脂肪肝已经成为一种常见病，多发病，人们对NASH的研临床医药实践VOL.1.No.11.2008938究日益重视，普遍认为它不再是良性病变，可以发展为肝纤维化、肝硬化，而导致一系列严重并发症[2]。此时若采取积极治疗，肝脏病变是可以得到逆转，从而改善患者的预后和生活质量.因此已引起医务人员及公众的重视.由于脂肪肝的病因和发病机制较为复杂，迄今尚未找到治疗脂肪肝的特效药。中医中药占有的一席地位，不仅对症还可控制病因，去脂、降糖、解酒，促进肝内脂肪消退，减少肝细胞坏死、炎症和纤维化。肝细胞膜的脂质过氧化是众多毒素介导的肝细胞损伤的主要作用机制，如CCl4、胆汁淤积和酒精性肝细胞损伤，因此，有效地清除自由基，保护肝细胞膜的生物功能就成为抗肝细胞损伤的研究热点。我们根据中医理论从胃强脾弱、肾虚痰瘀角度认识脂肪肝病机并用抑胃健脾、益肾活血化痰并治的“清脂护肝方”和目前临床常用的保肝药物还原性谷胱甘肽联合治疗非酒精性脂肪性肝炎。通过测定生化指标、肝纤维化指标、血脂分析指标以及病理评分，探讨其治疗及作用机理。一、材料和方法1实验材料非酒精性脂肪性肝炎48例，诊断标准参照非酒精性脂肪性肝病亚太地区诊疗指南。其中5例合并2型糖尿病，33例患者的体重超过标准体重10%～20%。2清脂护肝方药物组成党参、仙灵脾、红花、川芎、赤芍、生黄芪、枸杞子、黄连、生山楂。3分组及处理措施48例非酒精性脂肪性肝炎，对于合并2型糖尿病和肥胖的病例先经过6个月的糖尿病饮食和适当运动锻炼，然后随机分为2组，对照组以益肝灵77mgtid口服、肌酐0.4/d静滴治疗；治疗组以清脂护肝方口服每天一次、还原型谷胱甘肽1.2/d静滴。15天后各组均进行下列项目测定：ALT、AST、TBil、TG、CH、HDL、LDL、APO、LPa；每组均有两例治疗前后作了肝穿刺，部分肝组织制成匀浆，测定其胆固醇、甘油三酯含量；部分肝组织用10%中性甲醛溶液固定，石蜡包埋切片，苏木精-伊红染色、VG染色观察肝脏普通病理学改变，肝组织纤维组织增生程度。4统计学处理用SPSS10。0统计软件做分差分析。二、结果1一般情况各组间病程、病情、年龄均相似，具有可比性。2组织学结果见图1、图2。3治疗前后血清生化学检测见表1。4治疗前后血脂分析指标检测见表2。三、讨论脂肪性肝炎是由于各种原因引起的肝内脂肪过度蓄积的一种病理状态。属祖国医学的“胁痛”、“胀满”、“积症”、“痰浊”、“湿阻”等病症。目前对于脂肪性肝炎论述虽较多，但过于繁杂，论述较多的辨证分型有5型：肝郁气滞型；脾气虚弱型；湿浊内阻型；气滞血瘀型；肾气虚弱型或阴虚肝瘀型。治疗以化痰利湿、疏肝理气、健脾化痰、活血化瘀为主，对改善症状较明显，但对改善脂肪代谢、消除肝内脂肪作用不明显。我们通过两年多来的实践认为，本病病位在肝，痰、瘀为主要病理因素，脾胃肝肾等脏腑功能失调是其本，主要病机是胃强脾弱，肾虚痰瘀。胃火盛则消谷善饥、多饮多食；脾虚气弱则运化无力，水谷淤积体内化为膏脂；肾虚水湿运化无力，湿浊内生。均致痰浊阻滞，气机不畅，日久生淤，痰瘀阻滞肝脏，导致脂肪性肝炎[3]。本方以黄连清胃热，党参健脾益气，仙灵脾温肾以助脾运化痰，共为主药。黄芪、红花、赤芍、川芎以健脾益气、活血化瘀、行气疏肝共为辅药。枸杞子调补肝肾、生山查可除食滞，共为佐使。全方标本兼治，调理肝、脾、肾等脏腑功能，达到化痰祛瘀之效以消除体内多余的脂肪。马晓艳等[4]对由黄芪、仙灵脾、首乌、泽泻、丹参、山查、柴胡等药物组成的复方对脂肪性肝炎大鼠肝微粒体膜流动性及心肌黄酶、丙二醛[MDA]的作用的研究中发现，有抑制肝微粒体脂质过氧化，拮抗其膜流动性降低，防治脂肪肝的作用。赵文霞等[5]通过对乙硫氨酸所致脂肪肝模型及大鼠高脂血症模型，动物实验显示，含赤芍、黄芪、决明子、山楂、泽泻等药的复方具有明显降低甘油三酯，抑制脂肪在肝脏沉积，改善血液流变性的作用。本实验结果表明清脂护肝方有降低甘油三酯、胆固醇、低密度脂蛋白，提高高密度脂蛋白水平，血清ALT、AST下降。显示该方具有调节脂肪代谢，保护肝细胞，抗肝损伤作用。脂肪性肝炎的发病机理至今尚未明确，Dayetal[6]根据动物实验的结果提出两次打击学说.第一次打击为各种原因导致的肝脏脂肪沉积，肝细胞变性.第二次打击为各种原因导致体内氧自由基增多，引起脂质过氧化：促氧化物增多和抗氧化物减少的氧应激，可致来自分子氧的游离药物研究VOL.1.No.11.2008939表 1肝功能指标治疗组对照组治疗前治疗后治疗前治疗后ALT191.8±45.758.2±10.8★181.8±40.6162.2±16.0AST158.7±22.659.3±21.8★159.4±18.993.83±7.47★ALB31.4±10.742.1±8.1★37.6±9.332.8±11.2TBil57.7±35.933.7±35.7★56.6±50.449.3±35.8★本组治疗前后对比本组治疗前后对比P﹤0.05；；表 2血脂指标治疗组对照组治疗前治疗后治疗前治疗后TG3.2±1.91.4±0.8★2.8±1.61.6±1.2★CHOL6.87±2.624.93±2.8★6.94±1.96.83±1.47HDL0.84±0.171.21±0.210.76±0.30.8±0.2LDL5.7±3.93.7±3.7★5.6±5.44.9±3.8APO0.43±0.120.56±0.120.51±0.210.48±0.23LPA283.4±56.6242.8±50.4286.2±49.3191.7±35.8★本组治疗前后对比本组治疗前后对比P﹤0.05；；图1治疗前：肝细胞脂肪变性明显，可达50％图2治疗后：肝细胞脂肪变性明显减轻基或反应性氧产生增加，反应性氧与多价不饱和脂肪酸起脂质过氧化反应生成过氧化脂质。还原型谷胱甘肽是一种广泛存在于人类细胞质中自然合成的含活性巯基（-SH）三肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸残基组成，参与体内多种重要的生化反应，具有良好的肝细胞保护功能。通过巯基与自由基结合，可以转化容易代谢的酸类物质，从而加速自由基的排泄，抑制线粒体脂质过氧化，从而有效地缓解氧应激，从保护细胞膜、保护细胞内含巯基酶的活性、保护细胞内重要蛋白质、保护细胞DNA等方面起到保护细胞的作用;通过转甲基及转丙氨酸反应，能保护肝脏的合成、解毒、灭活激素等功能，并促进胆酸代谢，有利于消化道吸收脂肪及脂溶性维生素（A、D、E、K），使肝功能指标恢复正常并保持疗效，并使脂质过氧化氧化指标MDA水平显著降低。促进肝细胞内正常的脂肪酸代谢和转运，从而有效地治疗脂肪性肝炎。参考文献[1]范竹萍.非酒精性脂肪性肝炎研究进展.国外医学消化范竹萍.非酒精性脂肪性肝炎研究进展.国外医学消化.非酒精性脂肪性肝炎研究进展.国外医学消化非酒精性脂肪性肝炎研究进展.国外医学消化.国外医学消化国外医学消化分册1998；18：20-23.1998；18：20-23.；18：20-23.18：20-23.：20-23.20-23.[2]JamesOFW，DayCP.Non-alcoholicsteatohepatitis:，DayCP.Non-alcoholicsteatohepatitis:DayCP.Non-alcoholicsteatohepatitis:anotherdiseaseofaffluence.Lancet1999；353：1634-1637.；353：1634-1637.353：1634-1637.：1634-1637.1634-1637.[3]提桂香，李平．脂肪肝的中医研究概况．中国中医提桂香，李平．脂肪肝的中医研究概况．中国中医药信息杂志，2002，9(2)：83.2002，9(2)：83.，9(2)：83.9(2)：83.：83.83..[4]马晓燕，季稚玲．肝脂消煎剂对脂肪肝大鼠肝微粒马晓燕，季稚玲．肝脂消煎剂对脂肪肝大鼠肝微粒体膜流动性及心肌黄酶、丙二醛的作用．中国中西医结合消化杂志，2002，10：284-286.2002，10：284-286.，10：284-286.10：284-286.：284-286.284-286..[5]赵文霞，段荣章，苗明三，等．脂肝乐胶囊治疗痰赵文霞，段荣章，苗明三，等．脂肝乐胶囊治疗痰湿瘀阻型脂肪肝的临床与实验研究．中国中西医结合杂志，1997，17(8)：456.，17(8)：456.17(8)：456.：456.456..[6]DayCP，JamesOFW.Steatohepatitis:ataleoftwohits，JamesOFW.Steatohepatitis:ataleoftwohitsJ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