药物代谢性相互作用(1)

药物代谢性相互作用国际研讨会心得前言现代医学和药学的发展，大大促进了患者的多药并用。老年人，每天同时服用4~5种药的情况极为普遍。药物相互作用(DDI/drug-druginteraction)所致的ADR因此而日趋严重。处方医师、药师和患者必须认真考虑这一重要而现实的问题。一、血的代价孙忠实教授资料致死性DDI时有报告，如三唑仑与阿米替林，氟西汀与氯氮平，喷司他丁与环磷酰胺等。美国，从1966~1996年的30年共39个前瞻性研究表明，住院者ADR发生率，严重的6.7%，致死的0.32%，仅1994年因此死亡106000例。占住院患者死因4~6位。在1980~1998年的近20年里，FDA将其批准的13种新药从市场撤出。有5种新药在1997年11月~1998年12月一年中撤出。一、血的代价孙忠实教授资料上述13种药审评同样非常严格，最长审评时间75个月。Ⅱ期临床观察病例最少340例（芬氟拉明），最多5000例（特非那定）。上市后应用人数最少60万（美贝拉地尔），最多750万（特非那定）。上市后寿命最短的4个月(替马沙星等)，最长的290个月(芬氟拉明)，其它：特非那定为152个月，右芬氟拉明16个月，美贝拉地尔和溴芬酸为11个月。撤出因未预料的严重ADR，如2个减肥药可致心瓣膜缺损。另一更重要原因是与其它药物合用，发生了严重的不良代谢性DDI，如特非那定和美贝拉地尔。一些药物单用是好药，合用因代谢性DDI却产生致命的ADR。一、血的代价横井毅教授资料药物因DDI（药-药相互作用）撤出市场起止时间药物病种不良反应1985~1997特非那丁抗过敏QTC1997~1998米非地尔高血压QTC1997~1998溴芬酸抗炎镇痛肝功衰1997~1999格帕沙星抗菌QTC1998~1999息斯敏抗过敏QTC1997~2001西伐他汀调血脂横纹肌溶解美国死亡原因的第6位JAMA279：1200-1205，19981.心脏病743，4602.癌症529，9043.中风150，1084.肺病101，0775.事故90，5236.药物不良反应致死106，000医院因不良反应浪费15~40亿美元不良反应医院承认有5%的发生率10%的住院病人经历过每年有700，000人受伤害/甚至死亡占医院病人死因的4~6位51%的药物会造成严重ADRs没被发现直到上市二、问题的提出血的代价提醒我们要重视药物不良反应。不良反应的产生除本身原因外，另一重要因素就是DDI（药-药相互作用）。DDI一般分为药动学和药效学两大类。药动学相互作用发生在吸收、分布、代谢和排泄四阶段，其中代谢性相互作用发生率最高，占40%，临床意义更大。药物代谢主要在肝脏，依赖于肝微粒体中的多种酶系，最重要的是细胞色素P450混合功能氧化酶。要了解代谢性DDI，必须先了解P450。三、P450酶及其分类P450广泛分布于肝、肾、脑、皮肤、肺、胃肠道及胎盘等组织器官，其氧化还原反应发生在许多部位，主要在肝脏。P450组成：血红素蛋白（即P450），黄素蛋白（NAPH-细胞色素C还原酶），磷脂（磷脂酰胆碱）。P450酶系复杂组成由基因多样性控制，称P450基因超家族，至少有12个亚族。这种遗传多态性是引起种族间对同一底物代谢力不同的原因。P450据其氨基酸序列的统一命名此法能反应其种族间基因超家族内的进化关系。氨基酸同源性大于40%的视为同一家族（family)，以CYP(CytochromeP450之缩写）后标一数字，如CYP2。氨基酸同源性大于55%者为同一亚族(subfamily)，在家族后加一大写字母，如CYP2D。每一亚族中的单个P450酶，则在后面再加一数字，如CYP2D6。主要有CYP1，CYP2，CYP3三大家族，见表1。表1人体P450家族及亚族家族亚族分子种类CYP11A1A11A2CYP22A2A12B2B12B62C2C82C92C182C192D2D62E2E1CYP33A3A43A53A7CYP44B4B1单个P450在药物代谢中的份量在药物代谢中，最重要的是CYP3A4，约占全部药物的50%CYP2D6约占30%CYP2C9约占10%CYP1A2约占4%CYP2A6约占2%CYP2C19约占2%CYP2D6等位基因多态性的种族差异等位基因日本人中国人白种人黑种人CYP2D6*143.0---------------CYP2D6*212.312.528.5-----CYP2D6*3001.12.4CYP2D6*40.20.819.58.5CYP2D6*54.55.74.15.5CYP2D6*1038.150.72.0-----CYP2D6*140.7---------------CYP2D6*180.2----------------CYP2D6*210.8-----------------CYP2D6*1x2和CYP2D6*2x21.00.91.0-----四、P450与药物代谢很复杂，已明确的可归纳如表2：表2-1主要被CYP1A2代谢的药物（底物）黄嘌呤类咖啡因~90%茶碱70%抗精神病药氯氮平抗心律失常药普罗帕酮美西律抗抑郁药氯米帕明丙咪嗪氟夫沙明唑吡坦半酒石酸盐肌松药氯唑沙宗胆碱脂酶抑制剂他克林其它乙醇昂丹司琼华法令罗哌卡因抗炎镇痛剂非那西丁奈普生对乙酰氨基酚表2-2主要被CYP2C9代谢的药物（底物）抗炎镇痛药双氯芬酸替罗昔康布洛芬奈普生15%吡罗昔康~60%甲芬那酸氟比洛芬40~60%吲哚美辛50%抗癫痫药苯妥英70%卡马西平(微量）降血糖药甲苯磺丁脲格列吡嗪格列本脲格列美脲抗凝药华法令其它氯沙坦，托拉塞米，他莫昔芬，屈大麻酚，阿米替林表2-3主要被CYP2C19代谢的药物（底物）抗惊厥药美芬妥英苯妥英乙苯妥英地西泮苯巴比妥海索比妥甲苯比妥抗溃疡药奥美拉唑80%兰索拉唑抗抑郁药阿米替林氯米帕明丙米嗪西酞普兰抗疟药氯胍其它普奈洛尔卡立普多硫利哒嗪华法令表2-4主要被CYP2D6代谢的药物（底物）抗心律失常药普罗帕酮~75%美西律~50%氟卡尼~60%司巴丁阿马义林恩尼卡~90%安博律定β阻滞剂美托洛尔(70~80%)吲哚洛尔卡维地洛噻吗洛尔(50%)波吲洛尔布非洛尔普奈洛尔(20~40%)阿普洛尔抗高血压药异喹胍吲哚拉明胍生乌拉地尔尼麦角林镇痛药羟考酮(10%)曲马多可待因(10%)双氢可待因(~40%)表2-4主要被CYP2D6代谢的药物（底物）抗精神病药利培酮(80%)硫利哒(75%)奋乃静(60~70%)氯氮平三氟呱多氟奋乃静氯丙嗪氟呱啶醇抗抑郁药氯米帕明(85~90%)去甲替林(50%)阿米替林丙咪嗪曲米帕明去甲丙咪嗪唑吡坦阿米夫胺氟西汀(~60%)帕罗西汀(80%)马普西林(~60%)氟伏沙明托莫西汀曲唑酮文法拉辛(55~60%)其它右美沙芬、乙基吗啡、吲哚普利(弱)、异丙嗪他克林(弱)、呱克西林、苯乙双胍、昂丹司琼氯雷他定(弱)、右芬氟拉明(~50%)表2-5主要被CYP2E1代谢的药物（底物）全身麻醉药恩氟烷(5%)氟烷(5%)异氟烷(5%)七氟烷(5%)乙醇肌松剂氯唑沙宗黄嘌呤类咖啡因茶碱抗惊厥药三甲双酮其它对乙酰氨基酚氨苯砜表2-6主要被CYP3A4代谢的药物（底物）镇痛剂阿芬太尼芬太尼可待因可卡因5~10%双氢可待因羟考酮美散痛对乙酰氨基酚曲马多抗生素红霉素克拉霉素醋竹桃霉素利福平阿奇霉素（30~35%）抗真菌药酮康唑（80%)依曲康唑(80%)催眠药咪达唑仑地西泮吡唑坦三唑仑（90%)抗组织胺药阿司咪唑特非那定氯雷他定依巴司汀氮卓司汀表2-6主要被CYP3A4代谢的药物（底物）钙拮抗剂非洛地平硝苯地平尼群地平氨氯地平尼卡地平伊拉地平维拉帕米地尔硫卓美贝拉地尔免疫抑制环孢霉素他克莫司抗心失常药胺碘酮丙吡胺利多卡因奎尼丁普罗帕酮抗抑郁药阿米替林丙咪嗪氯米帕明奈法唑酮舍曲林曲唑酮西酞普兰环苯扎林抗精神病药氟哌啶醇匹莫齐特氯氮平表2-6主要被CYP3A4代谢的药物（底物）抗惊厥药卡马西平三甲双酮非尔氨酯乙琥胺（~40%）调血脂药辛伐他汀洛伐他汀西立伐他汀氟伐他汀（普伐他汀、苯扎贝特、非诺贝特、吉非罗齐不被CYP3A4代谢）抗肿瘤药环磷酰胺异环磷酰胺长春碱他莫昔芬长春新碱紫杉醇激素类睾酮雄酮可的松孕二烯酮雌二醇地塞米松米非司酮甲泼尼龙黄体酮泼尼松龙表2-6主要被CYP3A4代谢的药物（底物）抗病毒药茚地那韦（主要）利托那韦（主要）沙奎那韦（主要）齐多夫定（主要）其它氯胍秋水仙碱葡萄柚汁西地那非格列本脲Ｒ华法令齐留通昂丹司琼西沙比利非那雄胺对乙酰氨基酚(弱)氟他胺硫喷妥钠沙托司琼氯沙坦奎宁罗哌卡因奥美拉唑氨苯砜右美沙芬乙基吗啡P450酶的诱导与抑制P450受遗传、年龄、机体状态、营养、疾病、吸烟、钦酒等多种因素影响，尤其药物能显著影响酶的活性。药酶诱导剂—诱导药酶活性增强（酶促作用），使其它药物和本身代谢加速，导致药效减弱的药物。药酶抑制剂—抑制或减弱药酶活性，减慢其它药物代谢，导致药效增强的药物。酶抑作用所致代谢性DDI的临床意义远大于酶促作用，占全部DDI的70%；酶促作用占23%；其它7%。大多数严重DDI，给患者招致人身危害的死亡，使一些新药迅速退出市场。DDI中，促使其它药物代谢改变的药物称促变药，而被改变的药物称受变药。P450的遗传多态性(Geneticpolymorphism),使药物代谢存在种族和个体差异，尤其是CYP2C19和2D6。一般分为两种表型：慢代谢型(poormetabolizer)和快代谢型EM(extensivemetabolizer)。表型分型可用药酶的特定底物作为探针或工具药，如异喹胍、右美沙芬等，判定人的PM和EM。也可用DNA作等位基因进行基因分型。PM可使药物在体内蓄积而致ADR增高。例：日本人约20%为CYP2C19的PM者，白种人仅为3%，奥美拉唑由CYP2C19代谢，已知PM与EM者药峰浓度差7倍,日本人不良反应较多。2D6PM者，日本人0.7%,白人7%。表3P450酶的诱导剂和抑制剂分类诱导剂抑制剂CYP1A1β萘黄酮α萘黄酮3—甲基胆蒽CYP1A2多环芳烃α萘黄酮奥美拉唑氟夫沙明吸烟喹诺酮类CYP2A6巴比妥地塞米松CYP2B1苯巴比妥司可巴比妥CYP2B4苯巴比妥1（N苄氨基）苯并三唑CYP2C5苯巴比妥22-氨-23,24联去甲5-胆烯-3β醇表3P450酶的诱导剂和抑制剂分类诱导剂抑制剂CYP2C6苯巴比妥CYP2C9利福平甲氧苄啶氟康唑抗惊厥药磺胺类磺吡酮巴比妥氯霉素氟伐他汀乙醇西米替丁扎鲁司特CYP2C19利福平苯环丙胺、地西泮、胺碘酮奥美拉唑、泮托拉唑CYP2D6乙醇奎尼丁、奎宁、氟西汀、帕罗西汀氟哌啶醇、普罗帕酮、西米替丁表3P450酶的诱导剂和抑制剂分类诱导剂抑制剂CYP2E1异烟肼、孕酮奎尼丁CYP3A1苯巴比妥红霉素CYP3A4苯妥英利福平地塞米松卡马西平17α炔雌二醇、唑类抗真菌药胺碘酮、桷皮素、葡萄柚汁溴隐亭、大环内脂类抗生素司帕沙星、蛋白酶抑制剂地尔硫卓、孕烯酮、氟西汀西米替丁、甲硝唑、舍曲林抗病毒药物、美贝拉地尔典型事例1.特非那定是第二代非镇静性抗组织胺药，经26个月审评，1985年问世，很快成为受临床欢迎抗过敏药。1986~1996年间，WHO收到17国976例抗组织胺药的ADR，几乎全为第二代所致，发生心脏毒性最多的是特非那定，因严重心律失常致死98例。息斯敏25例，氯雷他定13例，西替利嗪2例。发生机制是代谢性DDI。特非那定为前体药物，主要由CYP3A4代谢为非索非那定，而发挥抗组织胺作用，且降低其毒性。当合并用CYP3A4抑制药物（如大环内脂类抗生素，唑类抗真菌药，H2受体阻滞剂，皮质激素以及口服避孕药等）时，可使代谢受阻，血药浓度上升，使QTc延长，最终发生Tdp(尖端扭转型)室性心动过速致死。FDA与1998年2月将特非那定撤出市场，其他国家改为处方药限用。美国强生停产息斯敏，我国西安杨森公司将其由25mg改为3mg，既保留抗过敏作用，又最大限度降低ADR。2.美贝拉地尔FDA经过3400例临床观察和15