2017年血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则更新解读

2017年血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则更新解读上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科骨髓移植病区2017年指南更新原则•保留2013年第4次修订版主要内容和结构•结合国内相关领域最新研究结果•参考国外最新指南：IDSA、ECIL、EORTC、AGIHO•IFD诊断技术和治疗药物：国内临床实际可及性指南主要内容•流行病学•诊断标准•IFD治疗•IFD疗效评估指南主要内容•流行病学：流行病学特征；危险评估•诊断标准：诊断标准；影像学；微生物学•IFD治疗：预防治疗；经验治疗；诊断驱动治疗；确诊治疗•IFD疗效评估中国IFD流行病学•血液病/恶性肿瘤患者IFD流行病学特征•基于中国血液科侵袭性真菌大样本前瞻性研究（CAESAR）发表结果确诊+临床诊断IFDIFD病死率化疗2.1%11.7%造血干细胞移植7.7%自体造血干细胞移植3.5%4.9%异体造血干细胞移植9.2%16.2%中国IFD流行病学BiolBloodMarrowTransplant21(2015)1117e1126中国IFD流行病学•血液病不同人群真菌感染病原体分布：-化疗：念珠菌为主-造血干细胞移植：念珠菌27.5%；曲霉菌70.6%；毛霉菌（其他）2.1%流行病学：IFD危险因素•血液病/恶性肿瘤患者IFD危险因素和评估-汇总文献报道IFD相关危险因素-CAESAR研究：化疗/移植人群中与IFD发生的风险因素（多因素分析）流行病学：IFD危险因素AnnNYAcadSci.2012;1272:23-30基础疾病•恶性血液病•allo-HSCT基础疾病相关因素其他环境因素先天免疫状态•气候•房屋装修•居住条件•吸烟或大麻•污染的食物或香料•宠物、盆栽植物及园艺•住院期间无HEPA过滤空气•糖尿病•铁过剩•创伤、烧伤•肾功能损伤•代谢性酸中毒•既往有呼吸系统疾病•中性粒细胞减少•癌症进展•GVHD•化疗•激素•T细胞抑制剂•Toll样受体多态性•C型凝集素受体多态性•甘露糖结合凝集素多态性•血纤维蛋白溶酶原多态性•其他多态性？流行病学：IFD危险因素（CAESAR）化疗造血干细胞移植男性非血缘供体移植既往真菌感染病史粒缺持续时间14天未缓解疾病接受CD25单抗免疫抑制治疗中心静脉置管合并糖尿病粒缺未接受抗真菌预防治疗粒缺持续时间10天低蛋白血症指南主要内容•流行病学：流行病学特征；危险评估•诊断标准：诊断标准；影像学；微生物学•IFD治疗：预防治疗；经验治疗；诊断驱动治疗；确诊治疗•IFD疗效评估诊断标准•诊断标准：基本保留第4次修订版•影像学在临床诊断中的意义：-CT影像学关于气道IFD和血管侵袭IFD•微生物学检查在临床诊断中的临床意义-GM实验-拟诊-临床诊断-确诊-宿主因素-临床标准-微生物学标准诊断级别诊断要素诊断标准确诊：病理组织学依据或无菌部位培养临床诊断：1项宿主因素、l项主要临床标准和1项微生物学标准拟诊：1项宿主因素、l项主要临床标准诊断标准IFD诊断及分级标准的演变2002EORTC/MSG首次提出IFI诊断标准2008EORTC/MSG更新•IFI更名为IFD；•临床诊断及拟诊标准更严格：-仅保留影像学证据：结节病灶（晕征）、新月征、空洞-剔除临床症状和体征标准DePauwB,WalshTJ,DonnellyJP,etal.ClinInfectDis.2008Jun15;46(12):1813-21.EORTC2002未分类EORTC2008拟诊IFD确诊IFD临床诊断IFDEORTC2002-2008标准变化：无法分类病例TsitsikasDA,MorinA,ArafS,MurtaghB,etal.MedMycol.2012Jul;50(5):538-42.应用EORTC2008版标准后，•IFD的诊断率降低78%；•80.6%的拟诊IFD及75%的临床诊断IFD均变更为“未分类”。一项对2005-2009年期间155名血液肿瘤回顾性分析研究无法分类病例：IFD病死率等同拟诊IFDHerbrechtR,CaillotD,CordonnierC,etal.JAntimicrobChemother.2012Nov;67(11):2731-8.累积死亡率随访时间(天)发热性中性粒减少未分类拟诊IFD临床诊断/确诊曲霉菌确诊念珠菌病临床诊断/确诊其他IFD第12周的死亡率临床诊断/确诊曲霉病18%确诊念珠菌病15%临床诊断/确诊其他IFD10%拟诊IFD9%发热伴中性粒细胞减少3%未分类12%法国一项纳入419名血液病或HSCT患者的多中心、前瞻性观察研究2013年中国指南：未确定IFD中国侵袭性真菌感染工作组.中华内科杂志2013;52(8):704-9.胡炯.中华内科杂志2013;52(8):710-1.具有至少1项宿主因素，临床证据及微生物结果不符合确诊、临床诊断及拟诊IFD标准未确定拟诊临床诊断确诊临床、影像学特征非特征性临床/影像学表现特征性临床/影像学表现:胸部CT-致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征；-空气新月征-和空洞形成实验室检查阴性-G/GM或-显微镜检或-培养阳性阴性-G/GM或-显微镜检或-培养阳性-肺组织活检或-无菌部位真菌培养阳性IPA的可能性-诊断依据可靠性IFD：未确定-拟诊-临床诊断-确诊临床诊断标准：影像学（2008EORTC/MSGIFD诊断标准&2013中国血液病患者IFD诊疗指南）胸部CT检查至少存在以下三项之一1,2：致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征(halosign)；空气新月征(Air-crescentsign)空洞形成(Cavity)ABC结节+晕征：侵袭性真菌病的阳性预测价值1.GreeneRE,etal.ClinInfectDis2007;44(3):373–379;2.BergeronA,etal.Blood2012;119(8):1831-18373.CaillotD,etal.JClinOncol.2001;19(1):253-259;4.CaillotBD,etal.JClinOncol.1997;15:139-147Greene,etal1(N=235)百分比（%）Bergeron,etal2(N=55)Caillot,etal3(N=25)第1天第3天Caillot,etal(N=37)GreeneREetal,ClinInfectiousDis2007:373关注：影像学非特征性表现影像学：血管侵袭性vs.气道侵袭性改变一项法国的前瞻性研究(2012)BergeronA,etal.Blood2012;119(8):1831-1837入选根据EORTC/MSG标准（2008），诊断为确诊或临床诊断侵袭性曲霉病的患者（N=55）基线时所有患者均行胸部HRCT检查，并在HRCT检查24小时内进行纤维支气管镜检查研究目的：1.评估患者特征与HRCT表现的关系；2.评价患者特征与真菌学检查的关系；影像学：血管侵袭性&气道侵袭性BergeronA,etal.Blood2012;119(8):1831-1837血管侵袭性气道侵袭性•至少一个伴或不伴晕征大结节病灶•小叶中心小结节，有/无树芽征，无晕征大结节影像学特征与基础疾病CT表现Allo-HSCT(%)AL(%)其他(%)血管侵袭性13%45%10%气道侵袭性44%14%20%血管&气道侵袭性13%9%20%非血管&非气道侵袭性30%32%50%•血管侵袭性：至少一个有晕征结节，无任何气道侵袭的特征，可有其他征象•气道侵袭性：小叶中心小结节，有/无树芽征，无晕征的结节，可有其他征象•非血管&气道侵袭性：有/无晕征实变、有空腔形成实变、无晕征大结节，或/无空气半月征AL患者为主(P=0.01)非AL患者为主(P=0.049)BergeronA,etal.Blood2012;119(8):1831-1837影像学变化与粒缺程度相关性白细胞计数100/mm3(N=27)白细胞计数100/mm3(N=28)P值血管侵袭性疾病*(N=140)1310.001至少1个气道侵袭性征象(N=22)4180.001气道侵袭性疾病#(N=15)2130.005•*：至少一个有halosign的结节，无任何气道侵袭的特征•#：小叶中心的小结节，有/无树芽征，无halosign的结节BergeronA,etal.Blood2012;119(8):1831-1837IPA：病生机制-CT影像学模型(2013年)NucciM,etal.Haematologica.2013;98(11):1657-1660病生机制CT征象CT非特征性改变（气道侵袭为主）CT特征性改变（血管侵袭为主）•炎症浸润为主•曲霉侵袭血管•肺梗塞时间•特征性表现-拟诊IFD-诊断可靠性较高•非特征性表现-未确定IFD-不排除：-IFD早期感染阶段或不同感染特征-密切监测：获取IFD新证据提升诊断级别或排除影像学：临床诊断价值微生物学检测GM•检测曲霉菌抗原重要检测手段：血清/肺泡灌洗•GM阳性较CT影像学异常提前；治疗后疗效监测辅助指标•具有较高阴性预测价值•最适用人群：血液病粒缺发热-儿童和成人-覆盖曲霉菌预防治疗：肺泡灌洗液临床意义更大指南主要内容•流行病学：流行病学特征；危险评估•诊断标准：诊断标准；影像学；微生物学•IFD治疗：预防治疗；经验治疗；诊断驱动治疗；确诊治疗•IFD疗效评估•预防治疗（antifungalprophylaxis）•经验治疗（empiricalantifungaltherapy）•诊断驱动治疗（diagnostic-drivenantifungaltherapy）•目标治疗（targetedantifungaltherapy）抗真菌治疗策略预防治疗•初级预防/再次预防•预防治疗的指征和可能获益人群-IFD3~5%：不推荐；10%：强烈推荐预防•中国CAESAR研究证据：-化疗组：低危患者预防治疗无获益；中高危患者预防获益-造血干细胞移植组：预防治疗显著获益预防治疗BritishJournalofHaematology,153,681–697•预防治疗获益最大：10–15%=强烈推荐预防•预防治疗获益：5~10%=推荐预防•预防治疗获益较少：3~5%=不推荐预防CAESAR未发表数据CAESAR研究：化疗组预防获益低危组（0-10）中危组（11~15**）高危组（15**）评分例数IFD(n,%)例数IFD(n,%)例数IFD(n,%)预防50110(2.0%)2435(2.1%)837(8.4%)未预防344421(0.6%)50233(6.6%)11627(23.3%)*P=0.004；**P=0.007造血干细胞移植预防治疗：CAESAR•一级预防：显著降低IFD总发生率；提高移植后总生存率•二级预防（既往IFD病史）：显著降低IFD总发生率•不预防：IFD发生率高，移植后生存率与二级预防组相近JournalofHematology&Oncology(2016)9:97经验和诊断驱动治疗•经验性治疗/诊断驱动治疗：适宜人群•药物推荐无重大调整•治疗疗程：-疗程根据IFD证据而定，至少临床（体温、临床状况）或IFD相关微生物学和/或影像学指标经验性治疗策略•对于具有IFD危险因素的患者；广谱抗生素治疗无效的持续粒缺发热或有效后再次发热给予抗真菌治疗•发热驱动治疗：不需要具备任何微生物学或影像学证据经验治疗：单纯持续粒缺伴发热/无临床依据（影像学）和微生物学依据经验性治疗指广谱抗生素治疗4~7d无效的持续不明原因的粒细胞缺乏发热，或起初抗细菌有效但3~7d后再次出现发热时，给予的抗真菌治疗。不需要具备任何微生物学或影像学证据1.MaertensJ,NucciM&JPDonnelly.Haematologica2012;97:325-72.《血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）》无发热感染粒缺伴发热临床、影像学特征无-粒缺伴发热、广谱抗生素治疗无效；-其他阴性实验室检查无阴性治疗策略预防治疗经