药物溶液的形成理论

第九章药物溶液的形成理论Contents目录12345药用溶剂的性质药物的溶解度药物的溶出速度药物溶液的表面张力药物溶液的pH与pKa值测定药用溶剂的性质药用溶剂与药物的性质均影响到药物在溶剂中的溶解性能，溶剂的极性直接影响药物的溶解度。溶剂极性的大小常用介电常数和溶解度参数来表示.溶剂介电常数溶解度参数（一）介电常数(dielectricconstant)溶剂的介电常数：表示在溶液中将相反电荷分开的能力。它反映溶剂分子的极性大小。介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值C求得，是个无因次的数值。ε＝c/c0式中，C0——在电容器中以空气为介质时的电容值，通常测得空气的介电常数接近于1。介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小。溶质的溶解能力主要与溶质与溶剂间的相互作用力有关。溶质与溶剂间的相互作用力主要表现在溶质与溶剂的极性、介电常数、溶剂化作用、缔合、形成氢键等，其中溶剂的介电常数大小顺序可预测某些物质的溶解性能。ε（近似值）溶剂溶质极80水无机盐,有机盐水性50二醇类糖,鞣质肥溶递30甲醇,乙醇蓖麻油,蜡性减20醛,酮,氧化物树脂,挥发油递5己烷,苯,四氯化碳,乙醚,石油醚脂肪,石蜡,烃类,汽油减↓0矿物油,植物油↓(二)溶解度参数(solubilityparameter)溶解度参数表示同种分子间的内聚能，也是表示分子极性大小的一种量度。溶解度参数越大，极性越大。溶剂或溶质的溶解度参数δi可用下式表示。∆Ei：分子间的内聚能；Vi：物质在液态时的摩尔体积。∆Hv：物质的摩尔汽化热；R：摩尔气体常数；T：热力学温度。δi与Vi为T温度下物质的溶解度参数与在液态时的摩尔体积。2/1iiiVERTHEvi2/1iviVRTH生物膜的脂层的δ平均值为17.80±2.11，此值与正己烷的δ=14.93和十六烷的δ=16.36较接近，整个膜的δ平均值为21.07±0.82，很接近正辛醇的δ=21.07。因此，正辛醇常用于求分配系数时模拟生物膜相的一种溶剂。由于溶解度参数表示同种分子间的内聚力，所以两组分的δ值越接近，它们越易互溶。若两组分间不形成氢键，也无其它复杂的相互作用，则二者的溶解度参数相等时，可形成理想溶液。药物的溶解度（一）药物溶解度的表示方法溶解度（solubility）：是指在一定温度下药物溶解在溶剂中达饱和时的浓度，是反映药物溶解性的重要指标。溶解度常用一定温度下100g溶剂中(或100g溶液，或100ml溶液)溶解溶质的最大克数来表示，或用质量摩尔浓度mol/kg或物质的量浓度mol/L来表示。各国药典中常以近似溶解度的术语（如，1g药物所需溶剂量ml）表示：极易溶解(1:1)；易溶(1:10)；溶解(1:30)；略溶(1:100)；微溶(1:1000)；极微溶(1:10000)；不溶(1:10000)。药物的溶解度数据可查阅各国药典、默克索引(TheMerkIndex)、专门性的溶解度手册等。对一些查不到的药物溶解度数据，就需要通过实验测定。（二）溶解度的测定方法1.药物的特性溶解度测定法药物的特性溶解度是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。特性溶解度对制剂学的意义：药物的特性溶解度的信息对制剂剂型的选择以及处方、工艺、药物晶型和粒子大小等做出适当考虑。所以一个新药的特性溶解度是首先应该测定的参数。在很多情况下，如果口服药物的特性溶解度小于1mg/ml就可能出现吸收问题，这一指标与溶出速率具有一定相关性并具有等同的意义。75%的是弱酸性药物,20%的是弱碱性药物.要准确测定特性溶解度,对于弱酸性药物和弱碱性药物,应分别在酸性和碱性溶液中测定.即便如此,在测定中要完全排除药物解离和溶剂的影响是不易做到的,一般情况下测定的溶解度是平衡溶解度.或称为表观溶解度.特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定的.在测定数份不同程度过饱和溶液的情况下,将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡,离心或过滤后,取上清夜并做适当稀释,测定药物在饱和溶液中的浓度.以测得药物溶液浓度为纵坐标,药物质量-容积体积比率为横坐标作图,直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度,直线1表明药物解离或缔合，杂质增溶；直线2表明药物纯度高，无解离与缔合，无相互作用；直线3表明存在盐析或离子效应。S0024681012药物/溶液/mg/ml特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定：假设某药物在0.1mol/LNaOH水溶液中的溶解度约为1mg/ml。实测时配制四种浓度的溶液，即分别将3、6、12、24mg药物溶于3ml溶剂中，装入安瓿，计算药物质量（mg）与溶剂用量（ml）之比，即药物质量-溶剂体积的比率分别为1、2、4、8，溶液量不能少于3ml，保证能够供测试用。将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤后，取出上清液并作适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量-溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度。2．药物的平衡溶解度（equilibriumsolubility）或表观溶解度（apparentsolubility）测定法药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测量的具体方法是：取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度S并对配制溶液浓度C作图，图中曲线的转折点即为该药物的平衡溶解度。SC影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法1.药物溶解度与分子结构药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间作用力则药物溶解度小；反之，溶解度大。“结构相似相溶”。极性溶剂中，药物分子与溶剂分子之间形成氢键，则溶解度增大；药物分子形成分子内氢键，则在极性溶剂中的溶解度减小，而在非极性溶剂中的溶解度增大。成盐：增加溶解度和稳定性基团改造：增加溶解度2.溶剂化作用与水合作用3.药物的多晶型与粒子的大小4.粒子大小的影响5.温度的影响6.PH值与同离子效应7.混合溶剂的影响8.添加物的影响加入助溶剂,加入增溶剂3．药物的多晶型与粒子的大小(1)同一化学结构的药物，由于结晶条件（如溶剂、温度、冷却速度等）不同，形成结晶时分子排列与晶格结构不同，形成不同的晶型，产生多晶型（polymorphism）。（2）无定型（amorphousforms）为无结晶结构的药物，无晶格束缚，自由能大。所以溶解度及溶解速度较结晶型大.（3）假多晶型（pseudopolymorphism）：药物在结晶过程中，溶剂分子进入晶格使结晶型改变，形成药物的溶剂化物。溶解度和溶解速度：水合物＜无水物＜溶剂化物6．pH与同离子效应(1)pH影响多数药物为有机弱酸、弱碱及其盐类，这些药物在水中溶解度受pH影响很大。对于弱酸性药物，若已知pKa和S0，由下式可计算在任何pH下的表观溶解度，亦可以求得弱酸沉淀析出的pH，以pHm表示。00amSSSlgpK)(pH例如磺胺嘧啶药物的pKa=6.48，特性溶解度S0=3.0710-4mol/L，临床使用的磺胺嘧啶注射液浓度为0.2g/ml，通常将注射液稀释成4.010-2mol/L（1.0%药液）后静脉滴注，因此所用输液的pH应能保证澄明不能有药物析出，pH应控制在多少？59.81007.31007.3100.4lg48.6)(442mpH计算结果表明，输液的pH值不得低于8.59，若低于此pH值则磺胺嘧啶将从输液中析出。对于弱碱性药物，若已知pKa和S0，由下式即可计算弱碱在任何pH值的溶解度。此时也表明溶液的pH值高于计算值时弱碱即游离析出，即为弱碱溶解时的最高pH值。或00lg)(SSSpKpKpHbwm00lg)(SSSpKpHam例如普鲁卡因在25℃pKa=9.0，S0=0.5g/100ml，配制20mg/ml的盐酸普鲁卡因注射液，其pH不应高于多少？计算表明注射液pH值不应高于8.52，同时要考虑药物的稳定性，因此盐酸普鲁卡因注射液pH应为4.5。52.85.00.25.0lg0.9)(mpH(2)同离子效应若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相对离子的浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。现以某药物的盐酸盐溶液为例。其固态和解离型的平衡关系可表示为：][][)]([ClBHsClBHSPK]][[ClBHKSP式中，Ksp——盐的溶度积。如果与解离型浓度相比，非解离型的浓度小到可以忽略不计，则该药物的溶解度St随着[Cl-]的增加而减少，此时表观溶度积为：][ClSKtSP除以上因素外，尚与离子强度、温度及水性介质的组成有关。一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低，这是由于同离子效应的影响。如许多盐酸盐类药物在0.9%氯化钠溶液中的溶解度比在水中低。药物的溶出速率Noyes－Whitney方程dC/dt=kS（Cs－C）k＝D/Vδ漏槽条件下，C→0（CsC，即C不超过10%Cs）：dC/dt=kSCs漏槽（sink）条件，可理解为药物溶出后立即被移出，或溶出介质的量很大，溶液主体中药物浓度很低。体内的吸收也被认为是在漏槽条件下进行。影响溶出的因素和增加溶出速度的方法：固体的表面积、温度、溶出介质的体积、扩散系数、扩散层的厚度（二）影响溶出速度的因素影响溶出速度因素可根据Noyes-Whitney方程分析1.固体的表面积同一重量的固体药物，其粒径越小，表面积越大；对同样大小的固体药物，孔隙率越高，表面积越大；对于颗粒状或粉末状的固体药物，如在溶出介质中结块，可加入润湿剂以改善固体粒子的分散度，增加溶出界面，这些都有利于提高溶出速度。2.温度温度升高，药物溶解度Cs增大、扩散增强、粘度降低，溶出速度加快。3.溶出介质的体积溶出介质的体积小，溶液中药物浓度(C)高，溶出速度慢；反之则溶出速度快。4.扩散系数药物在溶出介质中的扩散系数越大，溶出速度越快。在温度一定的条件下，扩散系数大小受溶出介质的粘度和药物分子大小的影响。5.扩散层的厚度扩散层的厚度愈大，溶出速度愈慢。扩散层的厚度与搅拌程度有关，搅拌速度快，扩散层薄，溶出速度快。第三节药物溶液的性质与测定方法一、药物溶液的渗透压（一）渗透压（osmoticpressure）对注射剂、滴眼剂、输液等剂型具有重要意义。(二)渗透压测定方法渗透压测定可由冰点降低法间接求得二、药物溶液的pH与pKa测定一）药物溶液的pH1.生物体系pH药物溶液pH要求与生物体系的pH有关，因此首先了解生物体系pH。人体的各组织液均有一定pH值，如血液中血浆pH值为7.4，纯胃液pH约为0.9等。pH降低或升高都会引起酸碱中毒，造成疾病，甚至死亡。2.药物溶液pH药物溶液pH值偏离有关体液正常pH值太远时，容易对组织产生刺激，所以配制输液、注射液、滴眼液和用于伤口的溶液时，必须注意药液的pH值。同时要考虑药物溶液pH对药物稳定性的影响，应选择药物变化速度小的pH值。3.药物溶液pH的测定药物溶液pH测定多采用pH计，以玻璃电极为指示电极，以甘汞电极为参比电极组成电池测定。二）药物溶液的解离常数1.解离常数弱电解质药物（弱酸、弱碱）在药物中占有较大比例，具有一定的酸碱性。在药物生产、制剂制备和药物分析中常常利用、控制、调节药物的酸碱性。药物在体内的吸收、分布、代谢和疗效以及对皮肤、粘膜、肌肉的刺激性都与药物的酸、碱性有关。pKa是表示药物酸碱性的重要指标。pKa实际上是指碱的共轭酸的pKa，因为共轭酸的酸性弱，其共轭碱的碱性强，所以pKa值越大，碱性越强。2.解离常数的测定测定药物的解离方法很多，有电导法、电位法、分光光度法、溶解度法等。三、药物溶液的表面张力药物溶液的表面张力，直接影响药物溶液的表面吸附及