议程7：药品安全大会内容分享-飞行检查

2017.05国家飞行检查（跟踪检查）对于现场GMP检查要求议题•总局对《药品医疗器械飞翔检查办法》的实施与执行•飞行检查对仓库和物料管理要求•飞行检查对实验室数据可靠性管理重点•飞行检查对生产管理的重点•飞行检查对质量体系管理重点•飞行检查对厂房设施与设备管理重点•飞行检查对人员管理重点•飞行检查常见问题分析总局对《药品医疗器械飞翔检查办法》的实施与执行•《药品医疗器械飞行检查办法》（国家食品药品监督管局令第14号）解读：•事前监督转化为事中监管•风险处置转化为风险防控•宏观指挥转化为微观参与检查范围：药品和医疗器械研制、生产、经营、使用等环节开展的不预先告知的监督检查。总局对《药品医疗器械飞翔检查办法》的实施与执行有下列情形之一的，将开展飞行检查：1、投诉举报或者其他来源的线索表明可能存在质量风险的2、检验发现存在质量安全风险的3、出现ADR或者医疗器械不良事件监测提示可能存在质量安全风险的4、对申报资料真实性有疑问的5、涉嫌严重违反质量管理规范要求的6、企业有严重不守信记录的7、其他需要开展飞行检查的情形总局对《药品医疗器械飞翔检查办法》的实施与执行-飞行检查程序•出示证件及检查证明文件，提出检查要求，宣布被检查单位的全力和义务•开展现场检查•检查结束向被检查单位通报相关情况，听取被检查单位的申辩和陈述•撰写检查报告，并报给派出的机关进行审核•向派出的机关申请撤离总局对《药品医疗器械飞翔检查办法》的实施与执行范围重点包括：•中药注射剂产品•生化提取类产品•中药产品•特殊品种•特殊医疗器械产品重点问题•生产工艺与注册工艺不一致•物料管理混乱•记录管理混乱•实验室数据完整性存在问题、无审计追踪系统飞行检查对仓库管理要求仓库现场检查：•仓库的硬件条件：面积、地面、墙面、顶棚、垫板、窗户、窗帘、灯具，功能间的布局等。•虫害控制措施•初验和取样问题，取样SOP•产品的出入库日志•产品标识、合格证、取样证的核对•查看仓库的温湿度计的位置和具体温度标准，查校验合格证•查物料标签是否有储存特殊要求的物料，仓库的温度分布图•记录成品批号、原料批号，查产品的COA•取样间、清洁问题、位置问题•不合格品库的位置•取样工具的位置、维护、清洁问题•提供近期的各仓库的温度记录•仓库的卫生供应商的评估和批准供应商管理包括：•开发新供应商•供应商的审计•质量协议•供应商的变更•质量投诉•供应商资质管理供应商的审计流程：•审计计划•现场审计•审计小组，审计分工•审计标准•审计过程记录•审计报告及缺陷分类•审计的问题追踪供应商的评估和批准•开发新供应商•启动变更，说明变更原因和内容，并讨论相关活动的是否适合，时间安排是否合理。注册部门应给出具体的注册要求。•为新供应商的物料申请试制或验证的新货号，然后质量部确定试验或验证物料供应商目录及其质量标准•采购一般三批物料进行试验测试和生产试制并同正常供应商的结果进行对比研究•进行供应商评估和审计•进行三批工艺验证，包括可能需要进行加速稳定性及长期稳定性考察。•工艺验证结束后，汇总相关文件进行备案或注册（如需要）。•更新合格供应商清单，关闭变更供应商的评估和批准供应商的审计供应商的审计流程：1.审计计划2.现场审计3.审计小组，审计分工4.审计标准5.审计过程记录6.审计报告及缺陷分类7.审计的问题追踪•质量部制定供应商年度审计计划并根据计划对供应商实施审计，定期追踪CAPA;•如整改措施不能按期或不能完成，则通知采购部门予以协助。重大质量问题的改进措施如不能完成，则立即通知米购部门米取如暂停供货等措施；•若在审计周期内出现严重质量问题需要评估是否需要进行临时审计供应商的评估和批准质量协议•保证整体的质量、安全和成品的功效，必须同供应商签署质量协议（包括对物料和服务的要求和详细规定)，通常质量协议包括：供应商必须按照注册批准的工艺进行生产；供应商需符合的质量标准；•供应商必须确保所供应产品的质量符合用户和法规要求；•供应商不得擅自更改生产工艺，对生产工艺所作的任何更改需要及时通知•供应商必须按照完善的质量系统管理产品的整个流程；•供应商物料的运输必须符合公司要求；•供应商有义务协助进行偏差调查；•供应商发生的任何可能影响产品质量的重大偏差必须及时通知；•供应商起始物料的来源必须符合协议要求。供应商的评估和批准供应商的变更•供应商按照质量协议将变更及时通知企业相关人员，质量部会同相关部分对供应商的变更进行评估，并根据评估结果反馈给供应商，批准或拒绝其变更。质量投诉•当供应商的物料出现OOS或者由于供应商物料引起产品质量问题时，发现部门应如实记录相关情况并报相关部门•相关部门通知供应商并要求供应商提供调查报告和整改措施，此外应将投诉进行记录•质管部需要对供应商提供的报告和整改措施进行审核，直到供应商的报告和整改措施符合要求供应商的评估和批准供应商的资质管理•对出现下述情况的合格供应商需要考虑暂停供货，直至采取有效地整改措施：•审计发现严重问题并且在整改限期内未完成整改；•供货中出现混品种/异物等严重质量问题或产品连续出现不合格及其他问题的；•供应商绩效表现不能满足要求的；•存在重大供应风险；•供应商不能履行合同条款包括质量协议的。•对出现下述情况的合格供应商需要考虑取消其合格供应商的资质：•出现严重影响公司正常运行质量事故的（导致召回、退货）；•连续出现混品种/异物等严重质量问题的；•供应商严重违反合同条款包括技术协议的；•对于该情况需要及时从合格供应商清单中删除。物料系统文件核查内容1.培训/人员的资格确认；2.储存条件（温湿度控制，防虫鼠）相应的记录及验证数据支持材料；3.代表性样品的取样，检验或测试应使用恰当的方法并与质量标准相对照，相应的取样记录，取样间使用记录、清洁记录；4.关键物料供应商的评价系统5.物料，中间体的复验/复检6.物料先进先出的原则7.不合格物料的隔离和及时处理8.供应商协议9.执行变更的控制系统10.中间产品，成品的储存和运输条件及其验证；11.产品批销售记录12.任何偏差的文件（关键偏差的调查应包在质量系统内）13.计算机化或自动化工艺的确认/验证和安全性14.仓库的帐卡物一致，财务账目的检查产品回收及溶剂回收•产品回收需经预先批准，并对相关的质量风险进行充分评估，根据评估结论决定是否回收。回收应当按照预定的操作规程进行，并有相应记录。回收处理后的产品应当按照回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期。•制剂产品不得进行重新加工。不合格的制剂中间产品、待包装产品和成品一般不得进行返工。只有不影响产品质量、符合相应质量标准，且根据预定、经批准的操作规程以及对相关风险充分评估后，才允许返工处理。返工应当有相应记录。•对返工或重新加工或回收合并后生产的成品，质量管理部门应当考虑需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察。回收溶剂储存；•溶剂回收系统、回收溶剂的批号、溶剂回收的专用系统、回收溶剂和新鲜溶剂COA、质量标准、使用位置。溶剂分装、清洁SOP、产品批号、尾料批。飞行检查对实验室管理要求-实验室的数据完整性重点内容：•原则：1.数据完整性是制药质量体系确保药品质量的基石2.数据管理体系（Datagovernancesystem)3.需要融入制药质量体系中4.投入到数据管理的精力和资源应与对应产品质量风险相称5.数据完整性的要求同时适用于手工（纸质）数据和电子数据•建立数据关键性和完整性风险评估机制•系统化设计确保数据质量和完整性飞行检查对实验室管理要求-实验室的数据完整性建议方法：•在需要记录时间的地方放置时钟•将记录放置在生产现场，避免不必要的临时记录数据然后事后誊成正式记录•对用于数据记录的纸质空白模板进行控制•用户权限控制以防止（或审计追踪）数据篡改•采用数据自动采集方式或将打印机连接到设备，例如天平•打印机设置在靠近相关活动的位置•取样位置所在区域（例如水系统的取样位置）的权限控制•对原始数据核对的区域进行权限控制法规对数据完整性的要求FDA数据完整性要求■ALCOA+CCEA•Attributable可追溯的•Long-lasting(legible)清晰的，易读的•Contemporaneous同步的•Original原始的•Accurate准确的•Complete完全的•Consistent—致的•Enduring长久的•Available可获得的数据完整性要求数据来源的可靠性和完整性：•有经过批准的SOP、操作程序等•员工经过数据完整性和操作相关的培训•仪器设备经过验证处于正常可控的状态•仪器处于校验有效期内（校准和预防维修）•设备的使用符合既定的用途（量程、精度等）•文件及日常操作与验证状态一致•所有的偏差和变更应得到有效的控制飞行检查对实验室数据可靠性管理重点数据完整性•数据记录顺序的准确性错误的时间顺序提前填写，甚至提前填写结论•关键参数应记录在一份记录上•签字复核的完整性•原始文档应能被清晰地辨别•应记录所有关键参数和步骤•记录应清楚的记录操作人、记录人（录入人）日期等关键信息•数据的转移应确保准确性•报告格式的信息应完整飞行检查对实验室数据可靠性管理重点记录的管理•记录是数据的组合•空白记录应受控•记录的版本控制•记录应有连续性：预装订的记录或页码受控•记录的发放、或打印时间应有记录•记录的更换应受控•记录的完整归档和保存飞行检查对实验室数据可靠性管理重点数据的修改•数据的计算•无论采用何种计算方式，计算公式应在程序中明确•计算的方式需要经过验证或确认•数据的修约•数据的报告•记录的修改、涂改。•电子记录的修改应有备注：台账，审计追踪•关键参数和结论的修改应有控制飞行检查对实验室数据可靠性管理重点数据的复核•复核人有相应的资质和经验•数据清晰、合理、完整、同步•数据的产生应可追溯•关键的计算正确•正确修改数据•有无遗漏•结果符合标准权限管理•不允许共用账号•同一人执行不同操作应用不同权限的账号•同一账号不允许同时•登陆密码管理•应实行分级管理飞行检查对实验室数据可靠性管理重点权限管理•不得将系统管理员权限（授权的操作，如数据删除、数据库修改或系统配置的修改）分配给数据（数据生成、数据审核或批准）的直接利益方。当由于组织结构原因不可避免时，可采用不同权限的双用户帐户来实现同等水平的控制。使用系统管理员权限进行的所有更改必须在质量体系中被监督和批准。审计追踪•审计追踪应及时审核。飞行检查对实验室数据可靠性管理重点手动积分•手动积分应有合理的原因，•—般不能手动积分•应在程序中明确规定什么是可接受的积分实验室控制系统一检查重点•培训/人员的资格确认•样品管理•取样管理•留样管理•稳定性管理（实验设备及条件，稳定性方案)•实验室的设备，仪器管理•分析仪器和设备的计量与维保•试剂管理•标准品或对照品的管理•培养基和检定菌管理实验室控制系统一检查重点•任何偏差的记录•物料与产品的检验•OOS结果的处理•杂质研究微生物实验室管理•制药用水检测•实验室文件管理•计算机系统的验证，数据完整性•分析方法验证，色谱系统的系统适用性•委托检验飞行检查对生产管理的重点生产系统检查重点•生产现场检查•培训/人员的资格确认•生产工艺规程建立与执行•工艺变更的控制飞行检查对生产管理的重点生产系统检查重点（1）•关键操作的明确和控制•关键偏差的记录与调查•实际收率与理论收率的比较•对于特定生产步骤的生产时限要求•质量标准合理性•过程控制的执行和记录•过程取样的控制•溶剂的回收和再利用，确定的质量标准，再利用和与原有溶剂混合前的检验•多功能的设备预防交叉污染的措施•工艺验证，包括计算机系统•批生产记录•任何偏差的记录（关键偏差的调查在质量系统中涵盖）飞行检查对生产管理的重点生产现场检查•系统和设备专用的问题；•生产现场全部内容，与注册文件的一致性;•现场设备的清洁问题；•设备的维保记录；•备品备件的位置，模具的管理；•软管的管理•现场的管理问题；飞行检查对生产管理的重点•洁净区1.物料传递问题；2.洁净度要求；3.更衣程序，现