地贫基础知识与地贫筛查

Mar4,2014地贫基础知识与地贫筛查伯乐公司临床诊断部郑建树2地中海贫血历史回顾1925年，意大利医生Cooley首次报道5例具有严重贫血、脾脏肿大、异常的骨骼病变以及外周血出现大量幼稚红细胞的小儿病例,由于所有病人均来自地中海之滨的意大利和希腊，Cooley将其称之为“地中海贫血”（mediterraneananemia）。1932年，Whipple和Brasford借用希腊语thalassa（,意为“海洋”）将地中海贫血定义为海洋性贫血（Thalassemia）。3地中海贫血历史回顾1940年，美国血液学家Wintrobe报道地中海贫血患者的家族中存在轻型地中海贫血的患者，指出地中海贫血系常染色体不完全性显性遗传，有纯合子与杂合子之分。在我国，长期以来多数学者一直将海洋性贫血的原文Thalassemia译为“地中海贫血”.4地贫地域分布地中海沿岸国家：如意大利、希腊、塞浦路斯。非洲：主要在北非国家，阿尔及利亚及利比亚北部、埃及、苏丹和索马里北部亚洲：中东国家（沙特阿拉伯、伊朗、伊拉克）、中国、东南亚各国（印度、巴基斯坦、泰国、印度尼西亚、马来西亚等）。中国：长江以南省份，尤其以广东、广西、海南、四川、云南、台湾等省份为多发。5中国南方地中海贫血人群携带率地区Carrierrate(%)a地贫β地贫广西17.556.43广东8.532.54四川1.922.18台湾4.21.1香港5.023.41Xu,etal.JClinPathol2004.Xiongetal.ClinGenet.2010.6广东省不同地区和地贫人群携带率地区Carrierrate(%)地贫β地贫广州8.792.85珠海8.932.21湛江8.863.28韶关10.243.44汕头5.610.96平均数8.532.54JournalofClinicalPathology,2004;57(5):517-22.7广西地区地中海贫血的流行病学调查地区Carrierrate(%)地贫β地贫贺州19.557.36防城港15.635.8玉林14.386.23柳州13.166.1百色21.76.95南宁16.425.97平均数16.976.438地中海贫血定义定义：地中海贫血是常染色体隐性遗传性慢性溶血性贫血。本质特征：由于珠蛋白基因的缺失或点突变使血红蛋白中的珠蛋白肽链有一种或几种合成减少或不能合成(mRNA↓,但肽链结构正常)，导致血红蛋白的组分改变，肽链失平衡，导致RBC寿命缩短及过早破坏所致的慢性溶贫。9Hb的结构和功能结构：Hb=血红素+珠蛋白血红素=原卟啉+Fe++珠蛋白=1对类肽链+1对β类肽链每一条珠蛋白肽链结合一个血红素分子，构成一个血红蛋白单体，血红蛋白是由两种（类和β类）共4个血红蛋白单体构成的四聚体。只有由两条类肽链和两条β类链组成的四聚体才是最稳定的。功能：携带O2和CO210Hb的种类人类及各种动物的Hb其血红素部分都是相同的，不同的只是珠蛋白。：珠蛋白肽链可分为两大类α类肽链——α和ζβ类肽链——β、γ、δ和ε以上6种肽链组成了6种Hb,在发育不同阶段出现。11正常人血红蛋白组成的演变出生前出生后Gower1(ζ2ε2)HbA(α2β2)95%以上胚胎HbGower2(α2ε2)HbA2(α2δ2)2~3%Portland(ζ2γ2)HbF6个月后1%以下胎儿HbHbF（α2γ2）70~80%珠蛋白肽链发育演变各种珠蛋白肽链合成随个体发育过程有规律地发生发展和衰减。12主要血红蛋白成分1、HbA：2β2，成人血红蛋白，在成人及6岁以上儿童的红细胞中占95%以上，在胎儿、新生儿红细胞中约20%；2、HbF：2γ2，胎儿血红蛋白，出生前及新生儿期占80%，出生6个月后降至不足1%；3、HbA2：2δ2，约占2.5%；β地贫病人中含量上升，地贫、缺铁性贫血等病人中含量降低。13血涂片比较正常血象地贫血象地贫血象：红细胞着色不足、异形红细胞和骨髓成红血细胞增多症14地中海贫血的病理生理一种或多种珠蛋白基因缺陷一种或多种珠蛋白肽链合成减少或缺如其他类型珠蛋白肽链相对过多珠蛋白肽链合成间的平衡异常正常Hb的生物合成降低--贫血过剩的珠蛋白肽链沉积于RBC，RBC被破坏–无效造血和溶血骨髓造血代偿性增强，肠道铁吸收增加，输血--继发性铁负荷增多症15地中海贫血分类1、α肽链合成障碍—α地贫2、β肽链合成障碍—β地贫3、复合型肽链合成障碍---αβ地贫16-地中海贫血定义：α地贫是由于16号染色体上α珠蛋白基因缺失（1~4个）或点突变，导致不同程度肽链合成不平衡,从而使血红蛋白生成障碍，并导致无效造血和红细胞破坏而产生溶血性贫血。分型：根据珠蛋白基因缺失程度的不同，分成4种类型：HbBart’s胎儿水肿综合征HbH病标准型地中海贫血静止型地中海贫血17分子生物学特征珠蛋白基因位于16号染色体上。每条16号染色体上有2个珠蛋白基因，一对16号染色体上有4个珠蛋白基因。0地贫：一条染色体上2个基因都缺失。+地贫：一条染色体上只1个基因缺失，另1个正常。18-地中海贫血基因型链基因示意基因型基因型描述疾病状态/0/0地中海贫血纯合子HbBart’s胎儿水肿/0地贫/+地贫杂合子HbH病/0地中海贫血杂合子标准型地中海贫血/+地中海贫血纯合子标准型地中海贫血/+地中海贫血杂合子静止型地中海贫血/正常无19-地贫病理生理珠蛋白基因缺陷珠蛋白肽链合成减少或缺如胎儿期：肽链相对过多HbBarts(4)与非肽链合成之间的平衡异常，过剩的非肽链形成异常Hb正常Hb生物合成降低HbH沉积于RBC形成包涵体溶血生后：链相对过多HbH（4）宫内缺氧、水肿、死胎造血代偿性增强，肝脾肿大、骨骼病变贫血肠道铁吸收增加，输血--继发性铁负荷增多症20静止型α地贫基因（α地贫2）发病机理只缺乏1个肽链基因,链合成轻微受影响。基因型：αα/-α、αα/ααT缺失一个基因，包括－3.7缺失和－4.2缺失或1个α基因突变临床表现无任何症状，与正常人无异。患者无任何症状，血象正常，MCV、MCH正常红细胞内无包涵体出生时脐血HbBart’s可达1-2%，但3个月后消失检测红细胞内/链合成率亦难以将其与正常人区分可通过DNA检测其基因型21轻型α地贫（α地贫1）发病机理2个肽链基因缺失（0地中海贫血杂合子，+地中海贫血纯合子），链合成仍有相当数量。基因型：--/，为东南亚型,以－－SEA表示或α-/α-、ααT/ααT、α-/ααT临床表现临床无症状或症状轻微，无或仅有轻度贫血和血常规改变，易误诊为低色素性营养性贫血。实验室检查Hb：降低但常在100g/L以上MCV、MCH：降低红细胞计数：相对增多脐血Bart’s含量（0.034~0.14))，生后6月时完全消失。HbA2和HbF正常或稍低22中间型a地贫（HbH病）发病机理•3个肽链基因缺失或缺陷，仅有少量链合成。•胎儿期少量链与链形成HbF(22)，故能存活至出生。•出生后随年龄增长，链合成迅速增加，由于链合成不足，仅有少量的HbA(22),过剩的链聚合成HbH(4).•HbH与氧亲和力高，失去运氧功能，导致组织缺氧。•HbH结构不稳定，易变性形成包涵体，红细胞变僵硬，变形能力差，不能通过脾窦，致红细胞寿命缩短，发生溶血性贫血。23中间型a地贫：HbH病临床表现•出生时一般无明显症状，肝脾不肿大，但红细胞形态异常.•多在婴儿期以后出现溶血性贫血，一般为轻~中度贫血，肝、脾肿大，以脾大为主。•可出现黄疸，胆结石。•继发感染或服用氧化性药物可使溶血性贫血加重。•年龄较大患者可以出现类似-地贫的特殊面容。24中间型a地贫：HbH病实验室检查•血象：Hb：低于100g/LMCV、MCH：降低,小细胞低色素贫血，网织红细胞升高•骨髓象：增生性贫血骨髓象•红细胞渗透脆性降低•Heinz小体（变性珠蛋白小体）（+）异丙醇试验（+）。•Hb电泳：有HbH区带初生：HbBart’s约25%，HbH很少随年龄增长：HbBart’s，HbH。年长儿：HbBart’s微量，HbH0.024~0.4425重型α地贫（HbBart’s胎儿水肿综合征）发病机理缺失4个肽链基因，链完全不能合成。胎儿期合成的链因缺乏链，不能形成HbF(22)，大量的链聚合成HbBart’s(4)。HbBart’s与氧亲和力高，造成胎儿组织严重缺氧。HbBart’s结构不稳定，以致红细胞寿命缩短，发生溶血性贫血，胎儿发育不良。26重型α地贫临床表现胎儿在宫内死亡或早产后数小时内死亡。严重贫血，胎儿苍白、皮肤剥脱、可有黄疸，肝、脾肿大。心脏扩大，水肿、胸腔、心包、腹腔积液、巨大胎盘。低体重、发育不良。孕妇可有妊娠高血压综合征实验室检查严重贫血，小细胞低色素贫血，有核红细胞和网织红细胞明显升高红细胞渗透脆性明显降低Hb电泳：80%--90%为HbBart’s（γ4），不等量的HbPotland(22)(10-29%)及微量HbH（β4），没有HbA（2β2）、HbA2(22）及HbF（2γ2）27HbBart`s含量HbBart’s检出的百分率与地贫基因型的关系HbBart’s%基因型2~3地贫24~20地贫1杂合子或地贫2纯合子20~25HbH病50~90HbBart’s水肿胎28α地贫遗传风险一、夫妇双方是静止型α地贫，每一次怀孕，有25%的机率是正常，50%的机率是无症状基因携带者，25%的机率是α地贫基因携带者29α地贫遗传风险二、夫妇为轻型α地贫，但是基因缺陷在不同染色体上,每一次怀孕，100%机率是α地贫基因携带者30α地贫遗传风险三、夫妇为轻型α地贫，基因缺陷在同一条染色体上,每一次怀孕，有25%的机率是正常，50%的机率是α地贫基因携带者,25%是重型α地贫31α地贫遗传风险四、夫妇一方为轻型α地贫，基因缺陷而且在同一条染色体上，而另一方为静止型地贫,每一次怀孕，有25%的机率是正常，50%的机率是无症状的基因携带者,25%是HbH病,32α地贫遗传风险五、夫妇一方为静止型α地贫，而另一方为HbH病,每一次怀孕，有25%的机率是无症状的基因携带者,25%是HbH患者，50%的机率是基因携带者33α地贫遗传风险六、夫妇一方为轻型α地贫，但是基因缺陷在同一条染色体上，而另一方是HbH病,每一次怀孕，有25%的机率是无症状的基因携带者,25%的机率是基因携带者，25%的机率是HbH病，25%是重型α地贫34α地贫遗传风险七、夫妇一方为轻型α地贫，基因缺陷在不同的染色体上，而另一方为HbH病，每一次怀孕，有50%的机率是地贫基因携带者,50%的机率是HbH病35地中海贫血β地贫主要是由于11号染色体上β珠蛋白结构基因突变，导致β珠蛋白链合成障碍。1、主要分两种类型，即β0地贫和β+地贫。β0地贫—β链完全不能合成，β+地贫—β链合成量减少所致。2、一些大片断基因缺失致：δβ地贫、遗传性持续性胎儿血红蛋白综合症（HPFH）。36地中海贫血基因型基因的突变已发现有100多种，国内已报道28种，常见有6种：41-42（-TCTT）：占45%，缺失4个硷基，造成框架突变，使终止密码提前出现，几乎无-链合成（0地贫）IVS-II654（CT）：约占24%，内含子II中654位点CT硷基替换，导致潜在拼接位点活化，mRNA加工异常，不能翻译成正常的链（0地贫）。17（AT）：约占14%，导致终止密码TAG形成，链不能合成（0地贫）。37地中海贫血基因型TATA盒-28（AT）：约9%，突变位于起始位点上游的启动子TATA盒，使转录效率降低，mR