1中药药效学(湖南中医药大学中药药理)

第二章中药药效学第一节中药药性理论的现代研究药性理论的研究思路：1、药性理论的研究一定要遵循中医药特殊的思维方式。即要以中医理论(整体观念、辨证理论)为指导，用这种思维方式来指导中药的应用，而不是用成分的堆积来指导中药应用。2、研究中药的药性理论一定要和临床实践紧密结合从临床出发，对层出不穷的中药的临床新应用、临床非口服应用等进行分析、归纳和整理，发展新的能指导中药现代临床应用的药性理论。3、研究中药的药性理论还可结合药理动物实验无机元素与中药药性的相关性-----K，Fe，Ca，Mn，Mg，Cu，Zn中药无机元素含量水平与药材产地等环境有关，相同的药材，不同的产地或不同的采收时间都有可能导致其无机元素含量有较大差异。此外，中药的药性可能还与中药中各无机元素的含量比例、存在形态以及成分结构等因素有关。因此寻求中药药性的新特征，提高模型的识别率，还有待于今后进一步的探究。2009，21（1）：81，化学研究与应用第一节中药药性理论的现代研究一、四性的药理研究1、对植物神经系统和内分泌系统的影响植物神经平衡指数检测指标：唾液分泌量、心率、体温、呼吸频率、收缩压和舒张压。热证：植物神经功能偏亢（指数偏高），血中儿茶酚胺、多巴胺ß羟化酶内分泌功能偏亢，尿中17-羟皮质类固醇。（其他激素：TSH、LRH、T2等）髓质激素的合成原料为酪氨酸，其合成过程为：酪氨酸多巴多巴胺去甲肾上腺素肾上腺素。酪氨酸羟化酶多巴脱羧酶多巴胺β-羟化酶PNMT（苯乙醇胺氮位甲基移位酶温热药寒凉药+-温热药能通过提高正常大鼠脑组织腺苷酸环化酶(AC)mRNA表达，从而导致AC活性增强而引起cAMP的合成增加。寒凉药可使腺苷酸环化酶(AC)mRNA表达降低，抑制AC活性，cAMP的合成减少。发热动物CAMP,PGE升高。资料：尿中17-羟皮质类固醇(以下简称17-羟)主要是肾上腺皮质分泌的皮质醇、皮质素和它们的代谢产物。因此,尿中17-羟含量在一定条件下可以反映肾上腺皮质活动状况。尿17-酮皮质类固醇是肾上腺皮质激素及雄激素的代谢产物。增高：见于肾上腺皮质功能亢进、垂体前叶功能亢进、睾丸间质细胞瘤、甲状腺功能亢进，以及应用促肾上腺皮质激素、雄性激素和皮质激素后。寒凉药：降低交感神经活性、抑制肾上腺皮质功能、升高细胞内CGMP水平；温热药：提高交感神经活性、增强肾上腺皮质功能、升高细胞内CAMP水平。温热药：促进内分泌系统功能；增强下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能；增强下丘脑-垂体-甲状腺轴功能；增强下丘脑-垂体-性腺轴功能。补益药多见2、对中枢神经系统的影响热证：中枢神经系统功能偏亢，惊厥、谵语、发热酪氨酸羟化酶，脑内兴奋性递质含量（NA、DA）痛阈值和惊厥阈值多数寒凉药有镇静、抗惊厥、解热作用。中枢神经系统神经递质分布及生理功能发热中枢调节介质1.正调节介质(positiveregulatorymediators)主要有PGE（前列腺素E）、Na+/Ca2+和环磷酸腺苷（cAMP）等。2.负调节介质(negativeregulatorymediators)主要有精氨酸加压素（argininevasopressin,AVP）、黑素细胞刺激素（α-melanocyte-stimulatinghormone,α-MSH）和脂皮质蛋白-1（lipocortin-1）。实验研究可考察药物对介质的影响髓质激素的合成原料为酪氨酸，其合成过程为：酪氨酸多巴多巴胺去甲肾上腺素肾上腺素。酪氨酸羟化酶多巴脱羧酶多巴胺β-羟化酶PNMT（苯乙醇胺氮位甲基移位酶温热药寒凉药+-3、对代谢功能的影响热证：代谢功能偏亢，能量代谢增加如饮水量，耗氧量，物质代谢也增加，如脂肪代谢、糖代谢等（α,β-R激动）。Na＋-K＋-ATP酶促进细胞的Na＋-K＋交换，提高机体耗氧率，消耗腺苷三磷酸（ATP）。寒凉药抑制钠泵活性（栀子）Na+-K+泵由α、β两亚基组成。α亚基为分子量约120KD的跨膜蛋白，既有Na、K结合位点，又具ATP酶活性，因此又称为Na-K—ATP酶。β亚基为小亚基，是分子量约50KD的糖蛋白。一般认为Na-K泵首先在膜内侧与细胞内的Na结合，ATP酶活性被激活后，由ATP水解释放的能量使“泵”本身构象改变，将Na输出细胞；与此同时，“泵”与细胞膜外侧的K结合，发生去磷酸化后构象再次改变，将K输入细胞内。研究表明，每消耗1个ATP分子，可使细胞内减少3个Na并增加2个K。4、具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗肿瘤的中药多为寒凉性。抗肿瘤如：喜树（喜树碱、羟基喜树碱）、野百合（野百合碱）、鸦胆子（鸦胆子油乳剂）、三尖杉（三尖杉酯碱）、长春花（长春新碱）、青黛（靛玉红）、冬凌草（甲素、乙素）、山豆根（苦参碱）、肿节风（挥发油、总黄酮）等。外源性致热原he内源性致热原(EP)生物病原体、抗原抗体复合物、炎性渗出物、无菌性坏死物质等多而复杂,统称为外源性致热原,多为大分子物质,不能通过血脑屏障直接作用于体温调节中枢。发热是由感染或炎症因素引起巨噬细胞、单核细胞、淋巴细胞、纤维母细胞、上皮细胞和内皮细胞释放促炎性细胞因子如白介素(ＩＬ)-1α、ＩＬ-1β、ＩＬ-4、ＩＬ-6和肿瘤坏死因子(ＴＮＦ)-α的结果。而肿瘤热是由肿瘤细胞本身产生内源性致热因子,肿瘤迅速生长,瘤组织相对缺血、缺氧引起瘤组织坏死,释放ＴＮＦ,ＴＮＦ是一种主要由单核-巨噬细胞系统细胞分泌的多活性蛋白质,可分ＴＮＦ-α和ＴＮＦ-β,两者均有致热性,而ＴＮＦ可能通过ＰＧＥ2而致热,且ＴＮＦ能诱导ＩＬ-1,ＩＬ-6的产生,ＴＮＦ、ＩＬ-1和ＩＬ-6、干扰素均为内源性致热原,而引起发热。资料：喜树碱对肠胃道和头颈部癌等有较好的近期疗效，但对少数病人有尿血的副作用。10-羟基喜树碱的抗癌活性超过喜树碱，对肝癌和头颈部癌也有明显疗效，而且副作用较少。野百合碱对多种实验性肿瘤有抑制作用,临床主要试用于皮肤磷状细胞癌和基底细胞癌,疗效较好,对急性白血病、子宫颈癌和阴茎癌也有效。鸦胆子油乳剂用于治疗食管癌、贲门癌、肠癌、宫颈癌、皮肤癌等。三尖杉酯碱是从三尖杉属植物提出有抗癌作用的生物酯碱，能抑制真核细胞内蛋白质的合成，使多聚核糖体解聚，是干扰蛋白质合成功能的抗癌药物。临床用于治疗急性早幼粒细胞白血病、急性单核细胞性白血病、急性粒细胞性白血病及恶性淋巴瘤等。长春新碱：1．急性白血病，尤其是儿童急性白血病，对急性淋巴细胞白血病疗效显著。2．恶性淋巴瘤。3．生殖细胞肿瘤。4．小细胞肺癌，尤文肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤。5．乳腺癌、慢性淋巴细胞白血病、消化道癌、黑色素瘤及多发性骨髓瘤等。靛玉红用于治疗慢性粒细胞白血病，对急性粒细胞白血病也有一定疗效。冬凌草（甲素、乙素）用于治疗食管癌、贲门癌、肝癌、乳腺癌、肺癌等。肿节风（挥发油、总黄酮）用于消化道癌、胰腺癌、肝癌等肿瘤。中药药理与临床，2008；24（4）：58对四性的研究，不同学科的科研工作者应用化学、物理、数学、生物学等技术进行了较多现代研究。如朱荣林等进行了寒热中药微量元素的比较与分析；管竞环等探讨药性阴阳消长、转化与稀土元素的关系；梁鑫淼等通过物质组分与四性关系研究来探讨中药四性物质基础和作用机制；欧阳兵等提出“组群中药四性组合性效谱”假说；罗国安等提出以整合化学物质组学的整体系统生物学为基础研究四性；蒋孝葆等提出用数学量化界定的方法进行四性研究；肖小河提出基于生物热动力学表达的中药四性研究，建立中药四性的生物热谱图和热力学模型；也有学者提出”中药分子药性学”来探讨中药主要活性成分分子骨架特征与四性关系。这些研究在一定程度上为四性研究提出了新的思路与方法。寒热现代判别方法在首席科学家王振国教授的带领下取得重要进展：一、完成了中药药性理论体系框架的研究工作，建立“中药四性经验要素表征体系”和相关词表。二、应用核磁共振谱学方法分析中药药性的物质成分，建立了中药核磁共振氢谱和碳谱的寒热药性判别函数方程，初步从理论上探索创建了传统中药寒热药性的现代判别方法；同时应用紫外谱线组法开展了中药药性物质成分研究，创立了中药指纹图谱数据的量化方法。三、建立了符合中医辨证体系的寒热效应检测体系，研制出“大鼠寒热趋向行为测定仪”等。四、发现平性药与寒性药对正常动物的药效作用存在明显差异。五、建立并完善了用于表征中药寒热药性差异的生物热动力学方法，并成功用于刻画背景近似而寒热药性不同的方药的生物热效应差异。目前已顺利通过科技部中期评估。今后将围绕构建现代中药药性理论标识要素体系这一核心，进行药性一物质、物质一药效、药效一药性的相关性研究，探讨中药寒热药性的物质基础及其性效发生机制。中药物质基础中药物质基础的本质属性包括：中药的化学成分、各成分的含量与比例关系、各成分的分子量、带电性、化学构成，以及空间结构等。现代常用药物指纹分析技术主要有电泳、色谱、质谱等，这些指纹分析技术仅从中药本质属性的一个或者几个方面反映药材的物质属性，如物质的分子量和带电性，应用这些技术仅能得到药物片面的和局部药物物质属性信息，难以对药材物质基础的整体属性做出客观评价；而且，这类分析方法无法表征中药化学成分的空间结构属性，而成分的空间结构相似性又极可能是中药药性物质基础的规律性所在。斑点免疫印迹法中药药性物质基础的思路基本思想是：分别选用1O味典型寒、热性中药的水提物作为对照抗原，免疫动物后制备相应的寒、热性对照抗原抗体，以之与其他中药水提物作斑点免疫印迹，依据对照抗原抗体对不同药性中药水提物抗原的免疫识别作用，根据杂交信号的有、无和强、弱，平行比较不同药性中药之间物质基础的相似度。应用凝胶分析软件对杂交信号作轨迹定量扫描分析，根据同一中药与寒、热性对照抗原抗体的杂交信号，作聚类分析，并作出中药药性寒、热程度的距离图谱。研究设想：附子、肉桂、干姜、吴茱萸、高良姜、胡椒、仙茅、淫羊藿、杜仲、荜茇。该10味中药水提物的混合物用作热性中药的对照抗原。如果热性中药之间存在相似或相近的物质基础，理论上，与热性对照抗原抗体作免疫印迹，将出现杂交信号，热性中药的抗原性与对照抗原越接近，杂交信号越强，其药性越趋向于热性，反之，则越远离热性。如果没有以上杂交信号的规律性出现，说明热性中药之间不存在抗原性相近的物质基础。辽宁中医杂志2008，35（10）：1503五味的现代认识五味：酸、苦、甘、辛、咸。（分类方法）五味-化学成分-药理作用之间有一定规律性。400种常用中药的药味统计分析显示：现代文献记载的药昧与口尝药味不同的占58.0～64.3％；文献最早记载的药味与口尝药味不同的占68％；最早文献记载与现代文献记载的药昧不同的占44％。1、辛：能散、行。散：发散—发汗行：行气—疏通气机，调节脏腑机能，如理气药（辛味）；活血—气行则血行，如活血化瘀药。物质基础主要是挥发油。2、酸：能收敛、固涩。用于滑脱证。物质基础：有机酸、鞣质。鞣酸+蛋白质鞣酸蛋白可以此反应式解释收涩药的诸多药理作用。五味子：敛肺涩精。乌梅：涩肠大多数酸味药不具收敛作用3、甘：能补、能缓、能润。补：补益，现代认识为补充人体所需的营养物质，如糖、氨基酸、蛋白质、维生素、微量元素等。补益药缓：缓和药性。如甘草，调和诸药、解毒。“缓急止痛”，甘草缓解平滑肌痉挛。润：滋阴润燥（天冬增加唾液分泌）蜜炙麻黄4、苦：能泻火、燥湿、泻下，主要物质基础：生物碱如黄连，也有苷类物质如大黄。现代认识其功效与抗病原微生物、抗炎、解热、泻下等作用相关。50种有毒中药中苦味药占46%（23种），在中药五味中占有较高比例。5、咸：能软坚、散结、泻下、化痰。软坚、散结的现代认识与补碘有关，如昆布、海藻，海洋植物，防治甲状腺肿。芒硝（盐类）：容积性泻下。盐的化痰作用：恶心性祛痰。多为矿物类和动物类药材《中药学》教材中咸的药物共44种，其中具软坚散结的仅9种，具软坚泻下的仅2种。升降浮沉的研究现状中药的升降浮沉是用以表示药物作用趋向的一种性能。认识不多升举阳气：与兴奋脏器平滑肌组织和提高机体免疫功能有关系。升麻龟肉汤：升麻1Og，大枣10枚，龟肉150g。将龟肉