骨骼肌松弛药及其拮抗药

骨骼肌松弛药及其拮抗药全身麻醉四大要素：意识缺失镇痛完善肌松良好应激控制合理因此，肌松药是复合麻醉中重要的辅助药。概述肌松药是全麻中重要的辅助用药肌松药是麻醉药吗？不是1942年以前……深麻醉---良好肌松1942年箭毒应用于临床，临床麻醉就发生了革命性的变化：浅麻醉+肌松药-----良好肌松肌松药的历史1516年，PeterMartyrd¡¯Anghera记载了箭毒。1811年，Bancraft等证明箭毒通过抑制呼吸使动物致死。1857－1866年，Bernard证明箭毒作用于运动神经系统。1937年，Dale教授证明箭毒抑制乙酰胆碱引起的肌肉收缩。临床常用肌松药去极化肌松药琥珀胆碱suxamethonium,succinylcholine,scoline非去极化肌松药潘库溴铵pancuronium,pavulon维库溴铵vecuronium阿曲库铵atracurium,tracrium哌库溴铵pipecuronium罗库溴铵rocuronium美维松(米库氯胺)mivacurium神经肌肉兴奋的传递神经－肌肉接头的结构轴突分支的终末部以及其末端的接头前膜；接头后膜即终板膜是肌纤维在改部位的增后部分；介于其间的突触间隙。作用机制1．竞争性阻滞肌松药的主要作用部位均在接头后膜，两者均与Ach竞争受体上α蛋白亚基的Ach结合部位，所不同的是阻滞方式不同。非去极化肌松药是N受体阻断药--竞争性阻滞。去极化肌松药是N受体激动药--终板膜的持续去极化，受体的敏感性逐渐下降，临近终板膜的肌纤维膜上的钠通道由最初的开放转为失活。2．非竞争性阻滞包括离子通道阻滞和脱敏感阻滞。3．作用于突触外和突触前乙酰胆碱受体突触外受体：少，病理情况下多，琥珀胆碱—高钾突触前受体：正反馈；非去极化肌松药（抑制正反馈）–Ach释放减少，肌衰II相阻滞：（原因）受体脱敏感；离子通道阻滞；激动剂通过离子通道进入胞浆而损伤胞内结构；离子通道反复开放而影响临近肌纤维膜的功能；可能由对突触前膜的作用，影响乙酰胆碱的动员和释放。药效动力学起效时间——临床从给药至产生最大肌松效应的时间。临床时效——给药至肌颤搐恢复25％之间的时间。总时效——为从给药至肌颤搐恢复95％之间的时间。恢复指数——肌颤搐由25％恢复至75％之间的时间。ED95——指在N20、巴比妥类药和阿片类药平衡麻醉下肌松药抑制单刺激肌颤搐95％的药量。根据其确定各种肌松药的效价强度。药效动力学肌松药选择性地松弛骨骼肌，但不同部位的骨骼肌对肌松药的敏感性不同。躯体肌和四肢肌喉内收肌和膈肌拇内收肌季铵基（阿曲库铵）还能阻断N1、M胆碱受体。这是引起心血管和自主神经系统不良反应的重要原因。出现与组胺释放有关的作用，常发生在麻醉诱导期，患者常有过敏史和哮喘史。严重可致肺水肿和支气管痉挛。肌松药不能透过血-脑脊液屏障，故无中枢作用。肌松药的临床应用一、在麻醉中的主要应用1.气管插管(intubation)去极化肌松药----琥珀胆碱非去极化肌松药---潘库溴铵、维库溴铵、阿曲库铵、米库氯铵、罗库溴铵2.肌松的术中维持满足手术需要3.其他：ICU及治疗痉挛性疾病肌松药的不良反应1.自主神经系统作用神经节组滞：低血压，如筒箭毒抗迷走作用：只限于心脏，肠道和血管，在高浓度时出现，如三碘季胺酚去极化肌松药兴奋胆碱能受体等作用：包括兴奋交感神经节、副交感神经节、N1—受体、副交感神经节后心脏毒碱样受体。2.组胺释放：低血压、呼吸道分泌物增多、支气管收缩、心动过速，如筒箭毒、Atr3.高血钾等药代动力学肌松药是高度解离的极性化合物，易溶于水而相对不溶于脂肪，在体内的分布容积接近于细胞外液容积。口服吸收慢且不规则，皮下注射几乎无效，肌内注射的作用小，多静注。肌松药除与神经肌接头的受体相结合外，还与组织内的粘多糖、骨以及血浆蛋白等结合。消除半衰期长的肌松药反复给药时易引起蓄积作用。药代动力学肌松药在肾小管内不被重吸收。长时效肌松药多库溴铵、哌库溴铵主要经肾排泄，较小部分由肝消除；中时效的肌松药肾排泄不占主要地位，罗库溴铵与维库溴铵的消除相似，主要以原型、水解或结合产物由胆汁排出。阿曲库铵在体内消除不依赖肾和肝，通过霍夫曼消除(Hofmannelimination)自行降解。Hofmann消除是季铵化合物在碱性介质中除去β位氢原子和使α位C-N键自动断裂而降解。温度和pH升高可加快消除。琥珀胆碱在血中浓度降低非常迅速，因为琥珀胆碱迅速被血浆假性胆碱酯酶破坏。药效学和药动学总结在体内主要分布于细胞外液（血管）：消除途径主要是通过肝脏和肾脏消除，或在体内分解（经酯酶水解或霍夫曼消除）。受肝肾功能的影响；可作用于M受体和N1受体。肌松药的分类和药理分类按阻滞性质：去极化阻滞（琥珀胆碱）和非去极化阻滞。按化学结构（对非去极化肌松药）：甾类和苄异喹晽类。按起效时间：超短时、短时、中时和长时效肌松药。理想的肌松药应具备的条件常用的肌松监测单次肌颤搐刺激：测定起效时间，决定插管时机，T110%决定追加肌松药，腹部手术，T110％决定肌松药拮抗时机，T1=25%单次肌颤搐刺激基本方法：用波宽为0.2或0.3ms的脉冲波刺激神经。确定超强刺激：一般50—70mA的电流强度可以产生超强刺激。常用的刺激频率为１Ｈz和0.1Hz。1Hz用于确定超强刺激（可以节省时间）。0.1Hz用与术中监测。在使用肌松药以前需要设定参照值（T0）。待病人意识消失后在设定参照值。在术中可以通过观察T/T0来判断肌松药的作用。单次肌颤搐刺激缺点：敏感性差，当突触后膜的受体被肌松药占据７５％时，肌颤搐才开始降低。不能反应肌松药对突触前膜的作用。不能区分阻滞的性质（如II相阻滞）无法评价肌松残余。四次成串刺激（TOF)基本方法连续给予四个波宽为0.2ms，频率为2Hz的电刺激，记录肌颤搐强度。电流强度为50—70mA四次成串刺激（TOF)意义:T1的价值等同于单次肌颤搐刺激TOF比值（T4/T1)代表突触前受体的阻滞程度TOF比值代表肌松残余程度四次成串刺激（TOF)临床应用：TOF比值评定肌松药的残余作用方面比单次刺激更敏感。使用TOF时，可以不设定参照值。决定是否可以拔管对清醒病人可以用20—30mA的电流强度测定。TOF可以进行连续肌松监测，每两次的间隔为12—15秒。去极化肌松药只有在演变为II相阻滞时，才出现TOF衰减。其他一些常用的刺激模式PTC(强直刺激后单次刺激的肌颤搐记数)强直刺激双短强直刺激临床应用由于该药对喉肌松弛作用较强，药效持续时间很短，故静脉注射适用于快速气管内插管、气管镜、食管镜检查等短时操作，持续输注可用于较长时间手术。琥珀胆碱的不良反应琥珀胆碱的优点：起效迅速，60s，饱胃病人的快速插管；作用强；琥珀胆碱的缺点：无满意的拮抗药；反复静注易产生II相阻滞；引起肌纤维成束收缩；术后高眼压、颅内压、胃内压和肌痛；在烧伤、严重软组织损伤、去神经支配、严重感染和破伤风等病人中，使用琥珀胆碱易引起高血钾，甚至心脏骤停。去极化肌松药与非去极化肌松药非去极化肌松药临床应用用于快速诱导罗库溴铵（起效最快），瑞库溴铵等术中肌松维持中时效肌松药（维库溴铵、阿曲库铵）最常用；甾类肌松药长时间应用有蓄积作用，起因于代谢产物的药物作用（罗库溴铵除外）；苄异喹晽类肌松药长时间应用无蓄积反应。（Hoffman消除和酶解）泮库溴铵(pancuronium)是甾类长效肌松药。在临床剂量范围无神经节阻滞作用，也不释放组胺，所以不致引起低血压。但此药有轻度抗迷走神经作用和交感神经兴奋作用，并抑制儿茶酚胺在神经末梢的摄取，所以可致心率增快、血压升高和心排出量增加，大剂量时更明显，因此高血压、心动过速及冠心病患者应避免使用。在心血管麻醉中与大剂量芬太尼合用，可拮抗芬太尼引起的心动过缓。哌库溴铵(pipecuronium)长效甾类，肌松作用比泮库溴铵略强。临床应用剂量无心血管不良反应使此药优于泮库溴铵。此药尤其适用于冠脉搭桥手术和其他心血管手术，以及术后不需早期气管导管拔除的病人。维库溴铵(vecuronium)罗库溴铵(rocuronium)中效甾类。该药作用强度为维库溴铵的1／7，时效为维库溴铵的2／3，而肝功能障碍可能延长其时效。罗库溴铵的起效时间在非去极化肌松药中最快，仅次于琥珀胆碱。注药90s后可作气管插管。此药对心血管无明显作用，不释放组胺，临床应用剂量无心率和血压变化。多库氯铵(doxacurium)长效异喹啉化合物，是非去极化肌松药中作用最强的一个。此药静滴起效慢，无心血管不良反应和组胺释放作用。静注0．05-0．06mg/kg后4-5min可作气管插管，维持临床时效为90-120min。90％肌颤搐恢复时间为80-100min。适合用于长时间手术病人。阿曲库铵(atracurium）属中效异喹啉肌松药。该药通过Hofmann消除自行降解。温度和pH升高可加快消除。此外，该药还可被血中酯酶水解。优点是在体内消除不依赖肝肾功能，因此，已成为肝肾疾病和老年患者的首选肌松药。由于阿曲库铵在生理pH和体温下即能进行Hofmann消除，因此，应贮存在温度4℃的条件下。剂量超过临床应用量可能有抗胆碱作用，组胺释放，发生低血压和心动过速，还可能引起支气管痉挛。顺式阿曲库铵(cis-atracurium)是阿曲库铵的光学异构体，为中效肌松药，肌松作用较阿曲库铵强3倍，该药对自主神经系统作用弱，不释放组胺，无心血管不良反应。体内消除主要经Hofmann消除，其主要代谢产物主要经肾排泄。该药不释放组胺，用药过程中血流动力学稳定。米库氯铵(mivacurium）是短效肌松药，在体内迅速被血浆胆碱酯酶水解，大剂量快速注射可引起组胺释放。消除不直接依赖肝和肾功能，但肝和肾功能两者均衰竭将直接影响血浆胆碱酯酶生成。心血管不良反应与阿曲库铵相似，减少用量及缓慢给药可减轻组胺释放所致的不良反应。停止静脉输注后，肌张力的自然恢复时间与琥珀胆碱相近。此药尤适用于停药后需肌张力迅速恢复、而又不希望用抗胆碱酯酶药拮抗的病人。缩短肌松药起效时间增加药物剂量小剂量预注法联合应用不同类型的肌松药联合使用肌松药联合使用肌松药的原则：先使用短时效肌松药，后使用长时效肌松药。非去极化肌松药复合使用的临床意义：•协同作用，使肌松药作用明显增加，减少肌松药用量；•降低不良反应，减少组胺释放和心血管系统的影响；•加快药物起效时间；•降低病人的医疗费用，因有些肌松药合用，可降低用药量。联合使用肌松药琥珀胆碱诱导，非去极化肌松药维持非去极化肌松药合用：不同种类协同，同类相加。不同类非去极化肌松药协同作用的机制：•N受体上非对称排列的两个亚基对不同肌松药的亲和力不同，•突触前、突触后受体，对不同肌松药的亲和力不同；•一种肌松药的存在改变了另一种肌松药药效学和药代学；•对血浆胆碱酯酶的影响，如潘库溴铵可抑制血浆胆碱酯酶的活性，使美维松（米库氯铵）的作用增强。联合使用肌松药的一些注意：手术结束时改用琥珀胆碱：不提倡。先用长时效肌松药，再用短时效肌松药：不能取得预想效果肌松药联合应用的必要性正在日益减少影响肌松药的药效动力学水、电解质和酸碱平衡：高钠低钾、高镁低钙、呼吸性酸中毒均增强非去极化作用，呼吸性碱中毒增强去极化作用。年龄：小儿对去极化肌松药不敏感，对非去极化肌松药敏感；由于体液量稍大，分布容积增加，量与成人相似偏大；消除半衰期延长，追加次数减少。老年人体液减少，肾排泄减慢，应减少用药。性别：女性对肌松药更敏感低温：低温可影响肌肉、肝和肾血流，并影响代谢、排泄和酶活性。神经肌肉疾患：颅内（偏瘫、帕金）、脊髓（截瘫、空洞）、周围神经病变（格-林）、原发性神经肌接头（重症肌无力、肌无力综合征）、肌肉（肌强直）、全身性或未确定性紊乱（感染、破伤风、烧伤）假性胆碱酯酶活性异常影响肌松药作用的因素药物因素吸入