米非司酮在妇产科领域的应用

米非司酮在妇产科领域的应用概述通用名称:米非司酮国内商品名:息隐别名:后定诺含珠停Ru-486米非司酮研发于九十年代初,在妇产科领域应用广泛.它属于炔诺酮的衍生物,是孕酮与受体（PR）结合的拮抗剂,与孕激素受体（PR）的结合力比孕激素强3-5倍。近年研究发现,它还与下丘脑、垂体生殖调节区域神经元孕激素受体（RP）结合，并以剂量依赖方式启动下丘脑-垂体轴，大剂量时作用于下丘脑和垂体，较小剂量时仅作用于垂体。在雌激素存在的情况下，它作用于垂体，抑制促性腺激素释放激素（GnRH）诱导黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）的分泌，进而抑制排卵。另外，它还可以通过促进卵巢抑制素分泌而抑制卵泡刺激素（FSH）的分泌，抑制卵泡发育及推迟排卵，降抵雌孕激素的表达。目前，米非司酮主要应用于终止早孕、紧急避孕、辅助终止中期妊娠及死胎引产（EACS），还应用于异位妊娠、子宫肌瘤、子宫内膜异位症（EMS）、围绝经期功血、多囊卵巢综合征（PCOS）、卵巢过度刺激征（OHSS）、子宫腺肌症等。一、产科应用•（一）终止早孕•1、药理作用•拮抗孕酮对蜕膜的支持→蜕膜组织损伤→出血→绒毛组织损伤→HCG下降→黄体萎缩→子宫肌阵缩→流产；•拮抗孕酮对子宫肌的抑制→子宫肌兴奋→子宫肌阵缩→流产；•拮抗孕酮对子宫颈胶原分泌的抑制→子宫颈胶原分解张力下降→子宫颈扩张→流产。一、产科应用•（一）终止早孕•2、适应症：停经49天的妊娠，年龄在18-40岁，自愿要求药物流产的健康妇女。•3、禁忌症：肾上腺疾病、糖尿病及内分泌疾病、肝功能异常；心脏病、哮喘、青光眼、高血压；带器子宫、过敏体质；妊娠剧吐；贫血（Hb低于95g/l）；患有与激素有关的肿瘤；居住地远离医疗机构者。一、产科应用•（一）终止早孕•4、用法用量：针对不同情况，采用顿服或分服法•顿服：上午9h左右一次服米非司酮150mg间隔48h后一次服米索前列醇600ug，适用于低文化人群；•分服：上午9h左右，首次服米非司50mg，12h后服25mg，第二天25mg服2次，第3天上午服25mg，服完最后一片药48h后服米索前列醇200ug，间隔1加服一片，总量可用到600-1200ug。•不论顿服或分服，必须是空腹或进食2h后服用，服药后再禁食1h。一、产科应用•（一）终止早孕•5、观察及处理：•服药后极少人可以出现少量阴道出血及恶心呕吐、头昏、皮疹，一般不需处理；•对于恶心呕吐特别严重，不能于第三天使用前列醇的对象，应行器械流产；•阴道流血量大于正常经量2倍者应行清宫；•皮疹严重应予VitC及葡萄糖酸钙静注或静滴；•注意：服用米非司酮后无论有无妊娠物排出，均需使用前列醇，应用前列醇当日必须留观6h。一、产科应用•（一）终止早孕•6、妊娠物排出可以出现的情况及处理•胎囊嵌顿宫颈口，肌注20u缩宫素，后用卵圆钳取出。•绒毛或蜕膜嵌顿于子宫肌层剥离不全，应行清宫术。•子宫内膜炎症，阴道不规则出血时间长（超过20天），可用雌孕激素序贯加生化汤。一、产科应用•生化汤组成：当归20克川芎12克桃仁15克生姜10克甘草15克蒲公英30克红花6克天花粉30克益母草40克每日一剂、连服3剂。一、产科应用•*应用米酮推测出血时间长短的方法•1、孕囊直径（AID）与出血时间的关系•AID（mm）流血时间平均值完全流产率•3-1011.72±4.897.4•11-1313.25±5.992.7•14-1620.02±10.7795.6•17-1819.2±8.697.9•19-2521.74±10.592.2一、产科应用•（一）终止早孕•2、HCG值:通过对药流前后尿HCG半定量动态跟踪可发现HCG值下降有三种模式:瀑布样、阶梯样和平台样，分别特点：•瀑布样出血：中等偏多→少→点滴→干净•阶梯样出血：先少后多，血色鲜红，有可能出现大出血，应立即清宫•平台样出血：流血量少于月经量，点点滴滴，偶尔中断几天，一般在第三周或转经时大量出血。因此对这部分对象应及时清宫。一、产科应用•（二）终止中期妊娠（8-24W）及死胎引产•1、终止8-16周妊娠方法及剂量：分服米非50mgBid*2d，第3d顿服前列醇600ug或后穹窿置卡孕栓，每2h一枚，至妊娠物排出，最多可放5mg；顿服200mg36-48h后服米索前列醇800ug，必要时隔3h后重复给药200-400ug，最高剂量1800ug.•若引产失败，则用乙烯雌酚5mgtid*5，在第2d用缩宫素5-20u+葡萄糖500ml静滴，视宫缩调速。二、妇科应用•（一）紧急避孕（事后避孕）•方法及剂量：在性生活72h内，服米非司酮25mg12h后重复1次，总量50mg，或者一次服米非司酮25mg+53号探亲片7.5mg。•（二）异位妊娠•1、用药指征：无药物禁忌症；输卵管妊娠未发生破裂或流产；输卵管妊娠包块直径≤3cm;血B-HCG＜2000U/L无明显内出血者。•米非司酮用于异位妊娠的原理：米非司酮主要作用于绒毛及蜕膜，抑制滋养细胞增殖，诱导绒毛及蜕膜组织细胞凋亡，使黄体生成素LH分泌减少，黄体溶解，胎囊坏死而流产。目前临床运用米非司酮与甲氨蝶呤MTX联合用药可明显提高有效率。用法用量•MTX0.4mg/kg肌肉注射，5日一疗程，当日口服米非50mg/次，每日2次，连服3天；用药第4日和第7日测血清B-hcG，若治疗后4-7日，B-hcG下降小于15％，应重复剂量治疗，然后每周重复直至B-hcG降至5u/L,一般需3-4周。•米非150mg，每日1次，连服3天，第4天单次用MTX50mg/m2,分两侧肌肉注射。•米非25mg,每日2次，MTX10mg,连用5天。•单独应用：血B-hcG≤2000U/L时，米非100-150mg,1日1次，连用3天；血B-hcG值为2001-5000U/L时，口服米非150-200mg，1日1次，连用3天。二、妇科应用•（三）用于治疗子宫肌瘤•1、原理：孕激素是子宫肌瘤生长的重要因素，也是米非司酮治疗子宫肌瘤的重要依据，米非司酮与孕激素受体PR结合，可使子宫肌瘤和子宫内膜的血管生成明显减少，子宫血管阻力增加，从而使子宫血流减少。同时能拮抗体内孕激素刺激肌瘤组织中表皮生长基因的表达，还可减少肌瘤中孕激素和雌激素受体，血管中雌孕激素维持在卵泡期较低水平，从而使肌瘤组织中雌孕激素效应明显降低，导致肌瘤体积缩小。二、妇科应用•（三）用于治疗子宫肌瘤•1、用法用量：•（1）常规治疗和术后预防复发：日服25mg12.5mg5mg，3种剂量3个月为一个疗程。临床较为理想的剂量为12.5mg，qd，用3-6个月后同腹桂枝茯苓胶囊3片tid。术后服用25mgqd*3个月，复发率可明显减低。术前大剂量运用可缩小肌瘤，但易发生闭经且停药后肌瘤会增大，多数在停药3个月恢复用药前大小，极个别生长会更快，阴道流血量增多，贫血加重，故对生育年龄妇女仅在准备手术前使用。二、妇科应用•（四）子宫内膜异位症(EMS)•原理：子宫内膜异位症具有雌激素依赖性，米非司酮除了能拮抗孕激素外，还能抑制雌激素依赖的子宫内膜增殖，减少子宫内膜的厚度。因此，可引起月经量减少，导致闭经。并不会引起骨密度改变，有效控制痛经。•用法用量：小剂量长期使用，常用10-25mg，3-6个月为一疗程，连用3个月对卵巢功能，月经，生育无不良影响。二、妇科应用•（五）治疗围绝经期功能失调性子宫出血•原理：围绝经期妇女由于卵巢功能衰退，只有卵泡发育而无排卵，子宫内膜长期受雌激素影响，呈过度增生状态，当体内雌激素水平波动时，部分子宫内膜即发生脱落出血，由于子宫内膜未能同步脱落，导致出血量多且不易自止。米非司酮在卵泡早期可直接抑制卵泡发育，中期还可直接作用于卵巢颗粒细胞促进其死亡，导致卵巢残存卵泡衰退，并抑制子宫内膜发育，造成闭经达到止血的目的。二、妇科应用•（五）治疗围绝经期功能失调性子宫出血•用法用量：•（1）米非司酮12.5mgqd，3-6个月有止血、闭经的良好临床效果。•（2）米非司酮12.5mgqd+甲基睾酮10mg，连用20天停药10天，再开始新疗程，疗效更佳。•附：妈富隆治疗围绝期功血的使用方法二、妇科应用•（六）多囊卵巢综合征（PCOS）•1、PCOS是生育期妇女常见内分泌疾病，其主要表现为黄体激素和雄激素水平升高，导致患者持续无排卵。米非司酮对下丘脑和垂体系统有直接和间接抑制作用，可阻碍黄体生成激素及雄激素的释放，隆低其水平。•2、用法用量：米非司酮12.5mg-50mgqd用1-3个月，当LH和FSH比值接近恢复正常水平时，于月经周期第5天开始服氯米芬50-100mgqd*5排卵率及受孕率明显提高。二、妇科应用•（七）卵巢过度刺激征（OHSS）•临床表现：卵巢肿大、腹水、心血管系统等一系列症状。•OHSS是使用促排卵药物过度的严重并发症，主要的病理生理机制为血管通透性增高。近年有学者研究认为孕激素是提高血管通透性的一种因子，这种因子是引起OHSSS患者血管通透性增加的主要介质，利用非米司酮拮抗激素作用，达到治疗目的。二、妇科应用•（七）卵巢过度刺激征OHSS•用量：2.5mg/kg/d，分三次服，但用量有等进一步探讨，目前临床不常用。综上所述，米非司酮在妇产科领域的应用十分广泛，但在治疗围绝经期功血、PCOSS、OHSS等方面仍处于探索阶段。此外，米非司酮对子宫内膜的远期影响尚不十分明确，并有抗糖皮质激素作用，所以使用米非司酮3个月以上的患者要定期随访，关注抗糖皮质激素作用和肾上腺功能，疗程结束后需常规进行血糖皮质激素测定、肝肾功能、甲状腺功能检测，对子宫内膜形态，必要时进行诊断性刮宫提高治疗的安全性。