药物基因检测在精神疾病中的应用

上海百傲科技有限公司药物基因检测在精神疾病中的应用夏志强[e-mail]目录精神疾病个体化用药的必要性1基因多态性与个体化用药2CYP2C19基因检测试剂盒3在不清楚患者对药物代谢能力的情况下，怎样对其使用正常剂量的抗抑郁药呢？情况很复杂，后果很严重！！！治疗窗窄！抗抑郁药，抗癫痫药——神经科，精神科影响用药需考虑的因素药物代谢酶、、、临床症状遗传变异——SNP•单核苷酸多态(singlenucleotidepolymophismSNP)：基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。•SNP是决定个体差异的最主要的遗传基础。SNP特点•SNP的存在导致生物个体之间大量功能蛋白是不同的，这就导致了对药物反应的千差万别。快代谢型（EM）中间代谢型（IM）慢代谢型（PM）突变型杂合子不同基因型个体的用药临床表现美国FDA正在拉开个体化用药基因型检测全球战略序幕数据截止至2010年6月份基因药物（具有相似剂量调整的药物）CYP2C19氯吡格雷、伏立康唑、奥美拉唑、泮托拉唑、艾美拉唑、雷贝拉唑、地西泮、那非那韦CYP2C9塞来考昔、华法林CYP2D6阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻吗洛尔、氟西汀、奥氮平、西维美林、托特罗定、特比萘芬、曲马多、氯氮平、阿立哌唑、美托洛尔、普萘洛尔、卡维地洛、普罗帕酮、硫利达嗪、普罗替林、可待因DPYD卡培他滨、氟尿嘧啶乳膏和外用液G6PD拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹NAT利福平、异烟肼、吡嗪酰胺TPMT硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、6-巯基嘌呤UGT1A1(*28)依立替康(Irinotecan)VKORC1华法林FDA要求在药品说明书中注释相关的基因多态性美国FDA建议患者服用波立维前需检测CYP2C19基因型用药的安全有效是中国政府最为关注的民生热点问题之一卫生部关于印发《医疗机构临床检验项目目录》的通知卫医发〔2007〕180号各省、自治区、直辖市卫生厅局，新疆生产建设兵团卫生局：为加强对医疗机构临床实验室管理，提高临床检验水平，保证医疗质量和医疗安全，根据《医疗机构临床实验室管理办法》（卫医发[2006]73号）的规定，医疗机构临床实验室应当按照卫生部规定的临床检验项目和临床检验方法开展临床检验工作。为此，我部组织制定了《医疗机构临床检验项目目录》（以下简称《目录》）。现印发给你们，请组织医疗机构遵照实行。二○○七年六月四日用于病毒、细菌用药指导的基因检测1、拉米夫定用药指导的基因检测2、结核病用药指导的基因检测3、肠球菌耐万古霉素用药指导的基因检测用于化学药物用药指导的基因检测1、硝酸甘油用药指导的基因检测2、5-氟尿嘧啶用药指导的基因检测P450家族代谢酶基因的基因突变检测包括CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4基因的突变检测等目录精神疾病个体化用药的必要性1基因多态性与个体化用药2CYP2C19基因检测试剂盒3细胞色素P450•细胞色素P450酶（cytochromeP450，CYP），又称混合功能氧化酶或单加氧酶，主要存在于肝微粒体；•药物代谢的I相酶，在很大程度上决定着药物的代谢速率与药物的清除率；•CYP450系统主要有CYP1A2、2A6、2B6、2C、2D6、2EI和3A等，它们分别占肝脏P450总量的13%、4%、0.2%、20%、1-2%、7%和30%；•CYP2C19基因是P450药代酶系统中重要一员。CYP2C19基因•S-美芬妥英羟化酶；•药物代谢酶细胞色素P450家族中的一员；•存在于肝脏微粒体内，许多内源性底物、环境污染物以及临床上的治疗药物都由其催化代谢；•存在多个等位基因：*2，*3，*4，…，*17，….CYP2C19等位基因分布频率目前临床上常用的经由CYP2C19代谢的药物质子泵抑制剂抗抑郁药抗癫痫类其他OmeprazeolFluoxetineImipramineDiazepamCyclophosphamide奥美拉唑，洛赛克氟西汀丙咪嗪安定环磷酰胺（抗肿瘤药）LansoprazoleCitalopramMoclobemidePhenytoinProgesterone兰索拉唑西酞普兰吗氯贝胺苯妥英钠黄体酮（孕激素）PantoprazoleEscitalopramTrimipraminePhenobarbituoneClopidogrel泮托拉唑艾司西酞普兰曲米帕明苯巴比妥（鲁米那）氯吡格雷（血小板聚集抑制剂）AmitriptylineEtizolamValproicacidRifampicin阿米替林依替唑仑丙戊酸利福平ClomiplamineNelfinavir氯米帕明那非那韦（抗HIV病毒）ClobazamProguanil氯巴占氯胍（抗疟疾药）Voriconazole伏立康唑（抗真菌药）注：经CYP2C19代谢的药物数量会随着科研文献的报道不断增加！影响方式1——多代谢途径之一•氟西汀（Fluoxetine）是一种选择性血清再吸收抑制剂（SSRI）型的抗抑郁药，氟西汀基本由肝脏代谢，通过去甲基化作用生成活性代谢产物去甲氟西汀。氟西汀的代谢与CYP2C19的基因多态性相关。艾司西酞普兰也是临床常用的抗抑郁药。不同于氟西汀，它呈线性药代动力学特征，经去甲基化和双去甲基化作用，产生2个无临床效应的代谢产物。主要药物代谢酶是CYP2C19，因此，CYP2C19基因多态性的揭示可以为它的临床应用剂量提供参考。•氧异安定：也叫氯巴占，常用的抗癫痫药，也有抗焦虑和抗惊厥作用。经肝脏代谢，主要的药物代谢酶也是CYP2C19，代谢产物为N-去甲基氧异安定，同样有抗惊厥作用，作用强度为氯巴占的2/3。病例报告•某10岁小女孩，脑电波扫描发现有惊厥症状。给她按照常规的剂量使用氯巴占，结果出现了异常的副作用。•检测发现氯巴占的主要代谢产物，N-去甲基-氯巴占血浆浓度高。•进一步检测她的CYP2C19基因型，发现她携带一个CYP2C19突变基因，是该药的弱代谢者。•医生根据这些情况，及时调整了剂量，逐渐停药，小女孩的药物症状恢复正常，惊厥症状也好转。影响方式2——代谢产物有毒性•在目前众多的抗癫痫药物中，丙戊酸是一个临床应用广、疗效高的首选广谱药物。•英国药物安全委员会对1964-2000年间英国儿童致死性药物副作用统计发现,最常见的死因为肝功衰竭,占15.11%。引起肝功衰竭的主要药物是丙戊酸盐类药物(Valproicacid,VPA),占9.37%。VPA引起的致死性肝坏死更容易发生在婴儿。丙戊酸（神经科，精神科）：不能忽视的肝毒性影响方式3——药物相互作用•根据已有的临床研究报道，同一药物代谢酶（同工酶）代谢的药物同时服用时，由于竞争性代谢，都有可能发生药物不良反应。•CYP2C19：底物抑制剂诱导剂氟西汀（百忧解）、丙咪嗪、安定、西酞普兰、吗氯贝胺、苯妥英钠、艾司西酞普兰、曲米帕明、苯巴比妥、阿米替林、依替唑仑、丙戊酸、氯米帕明、氯巴占等反苯环丙胺、奥美拉唑、氯噻匹定、氟氯沙明苯巴比妥、利福平核心问题——剂量怎么算？1.临床经验与血药浓度监测相结合2.根据药代动力学参数，结合数学模型计算3.群体药动学计算，需要大量的临床数据•其中，f代表人群中各基因型频率，DEM、DPM、DIM分别代表强代谢、弱代谢、中等代谢人群推荐剂量（以常规给药剂量的百分比表示）。•针对高加索人的研究1.在临床中，可接受的预测误差百分比通常是20%。SNP模型、Bio模型和SNP+Bio模型预测误差百分比10％的符合率为39%、68%和72%；20％的符合率为56%、86%和87%。2.基因型作为模型参数，不同基因型将给出不同丙戊酸剂量3.解决给药后血药浓度预测问题，已做10例准确率达80%NONMEN方法预测丙戊酸钠血药浓度结果统计群体药代动力学CYP2C19和2C9基因型对预测丙戊酸钠血药浓度的影响宣武医院药剂科姜德春王育琴EurJClinPharmacol(2009)65:1187–1193其它基因多态性•CYP2D6；CYP2C9；CYP1A2；CYP3A4•1）药物代谢酶基因对应的代谢药物，大部分尚缺乏针对亚洲人的数据，临床医生可以结合基因型分析与血药浓度监测展开工作；•2）对于有多个药物代谢酶基因参与代谢的药物（即多代谢途径药物），现在很少有文章报道；•3）各大医院的药剂科，对群体药代动力学非常感兴趣，可以对不同基因型人群的具体用药剂量进行研究，为临床用药提供指导；•4）目前已有相关文献报道一些基因（例如EGFR）与癌症的易感性有关；•5）利用该平台可以为客户研发、定制自己感兴趣的专用芯片：主要包括各大科室自己关注的SNP位点；肠道微生物、呼吸道微生物鉴定等。科研项目芯片定制服务研究内容合作单位多种呼吸道病原体快速检测试剂盒的开发广州呼吸疾病研究所耐药菌检测试剂盒华山医院以蚊为媒介的传染性病原微生物检测芯片第二军医大学有氧运动能力基因多态性检测芯片上海体育科学研究所多种病毒鉴定芯片杭州市第六人民医院CYP2C19基因检测试剂盒的技术开发中山医院……………………目录精神疾病个体化用药的必要性1基因多态性与个体化用药2CYP2C19基因检测试剂盒3国内首家获批“个体化用药基因检测产品”的企业产品的用途本试剂盒用于从病人外周血提取的基因组DNA中检测CYP2C19基因型。对于通过CYP2C19基因产物进行代谢的治疗药物，CYP2C19的基因型信息可判断患者对此类药物的代谢速率。本产品检测结果可为临床医生个体化用药提供参考。百傲的芯片平台提供全自动化操作自动读取结果，输出报告CYP2C19的基因型检测结果临床检测CYP2C19基因型的意义•指导合理用药，提高药物疗效，辅助医生选择用药，减少毒副反应或无效用药情况的发生•重点应用于质子泵抑制剂、抗血小板药、抗抑郁药、抗癫痫药、肿瘤药等药物的指导用药•一次检测，终身适用治疗方式的转移诊断用药方案治疗监控反应调整方案诊断用药方案治疗遗传分析安全有效•基因导向的治疗方式•传统的治疗方式后续产品•已经申报审批的产品：华法林敏感性基因检测试剂盒（DNA微阵列芯片法）MTHFR基因检测试剂盒（DNA微阵列芯片法）•下一步计划申报审批的产品：CYP2D6基因检测试剂盒（DNA微阵列芯片法）CYP2C9基因检测试剂盒（DNA微阵列芯片法）、、、、、上海百傲科技有限公司