2012 NCCN指南更新解读with BV

2012NCCN指南更新解读NCCN(美国国家综合癌症网络nationalcomprehensivecancernetwork)是21个世界顶级癌症中心组成的非营利性学术联盟，自1995年起每年制订《NCCN肿瘤学临床实践指南》，已成为全球肿瘤临床实践中应用最为广泛的指南。肿瘤规范治疗的推荐基础是循证医学证据，高水平的循证医学证据来自基于较多肿瘤临床中心共同参加的、应用同一试验方法观察同一研究目的的Ⅲ期随机对照临床研究的Meta分析结果。美国NCCN临床指南专家组定义，I级共识为依据高水平的循证医学证据、专家小组一致推荐的具体诊疗方法。由于胃肠道癌临床诊治的复杂性。相关研究缺乏突破性进展。因此有关胃肠道癌的最佳临床推荐大多为Ⅱa级共识(基于低水平的循证医学证据)和Ⅱb级共识，甚至Ⅲ级共识(专家组存在较大争论)。NCCN指南简介注重证据和共识I类表示该项推荐内容基于高水平的证据,并且在NCCN指南制定成员中具有广泛共识,建议值得信赖；IIA类表示基于包括临床经验在内的较低水平证据,NCCN成员达成共识,因此该建议也是可以信赖的.除特殊表明外,NCCN临床诊治指南中所有建议都为此级别；IIB类表示该项推荐内容基于包括临床经验在内的较低水平证据,NCCN成员对于该建议的适宜性意见不一致,但无较大分歧；III类表示NCCN专家存在较大分歧。只有高质量的多中心随机临床研究证据才是可信的,因此NCCN临床指南鼓励患者参加临床试验。临床试验的发达程度与一个国家的医疗水平直接相关。NCCN指南证据级别2012NCCN肠癌指南如何解读靶向联合治疗？PartI52012年版NCCN指南指出，无论在晚期一线还是二线治疗，FOLFIRI联合贝伐单抗均是推荐方案FOLFIRI方案是贝伐单抗联合治疗的更优选择AVF2107g研究：含开普拓方案联合贝伐单抗IFL联合贝伐单抗较IFL显著延长总生存期（OS）8BICC-C研究：两种含开普拓方案+贝伐单抗晚期CRC一线治疗N=117第二阶段A组–FOLFIRI开普拓：180mg/m2(D1)LV:400mg/m2over2h(D1)5-FU:400mg/m2(推注)(D1)5-FU:2400mg/m2(46-h滴注)(D1)q2wksB组–mIFL开普拓：125mg/m2(D1,8)5FU:500mg/m2(推注)(D1,8)LV:20mg/m2(D1,8)q3wksR+贝伐单抗5mg/kg贝伐单抗7.5mg/kgFuchsC,etal.JClinOncol2008;26:689-690.PFSOSORR安全性BICC-C研究:目前报道mCRC中位生存期最长的III期临床研究FuchsC,etal.JClinOncol2008;26:689-690.FOLFIRI+B显著延长OS，达到28个月！生存患者的比例19.228.0时间(月)1YS87%vs.61%P=0.0371.00.80.60.40.2010203040FOLFIRI+贝伐单抗mIFL+贝伐单抗FOLFIRI联合贝伐单抗较单独FOLFIRI化疗临床获益更多11FOLFIRI是联合贝伐单抗的最佳方案，FOLFOX+Bev不显著延长OS19.221.3051015202530FOLFOXFOLFOX+BN16966OS(月)BICC-C-223.128051015202530FOLFIRIFOLFIRI+BOS(月)HR=0.89P=0.0769NCCN治疗指南2009MS-11.总生存E3200研究:贝伐单抗联合FOLFOX治疗二线mCRC•*2003年2月停止入组（中期分析结果显示与含化疗组相比生存更差）Giantonio,etal.JCO2007曾接受过治疗的转移性结直肠癌患者(n=829)疾病进展疾病进展疾病进展FOLFOX4(n=291)贝伐珠单抗单药治疗10mg/kgq2w(n=243)FOLFOX4+贝伐珠单抗10mg/kgq2w(n=286)Primaryendpoint:overallsurvivalSecondaryendpoint:overallresponserateE3200研究显示：联合10mg/kgq2w贝伐单抗组可延长总生存期中位生存时间患者人数A:FOLFOX4+贝伐珠单抗28612.9B:FOLFOX429110.8C:贝伐珠单抗24310.2Giantonio,etal.JCO2007患者的生存比例1.00.80.60.40.20月0369121518212427303336HR=0.75AvsB:p=0.001110.212.910.8A:FOLFOX4+贝伐珠单抗C:贝伐珠单抗B:FOLFOX4E3200研究：结论E3200研究结果支持贝伐珠单抗联合FOLFOX4成为转移性结直肠癌的二线方案；但研究中中BV的用量是10mg/kg/2周，是BV常规使用剂量（5mg/kg/2周）的2倍。而BV与伊立替康联合的AVF2107、BICC-C等研究及NCCN指南推荐均为5mg/kg/2周。因此，NCCN至今未在CRC二线推荐“含铂化疗+BV”的联用方案。而在一线治疗中，No16966研究也说明，5mg/kg/2周的BV加入FOLFOX4中未能延长患者的OS。2011JAMA荟萃分析：贝伐单抗的致命不良事件发生率与联合不同的化疗药物有关RanpuraV,etal.JAMA2011;305(5):487-494.研究研究入组分析中位随访(月)肿瘤同期治疗贝伐单抗剂量(mg/kg/w)Hurwitzetal,2004381379018.0结直肠癌IRI、FU、LV2.5Kabbinavaretal,2005220920414.8结直肠癌FU、LV2.5Saltzetal,200831401136927.6结直肠癌OX、FU、LV/Cap、OX2.5Kabbinavaretal,2003210410217.6结直肠癌FU、LV2.5/5Giantonioetal,2007382980628结直肠癌OX、FU、LV5Johnsonetal,20042999814.7NSCLCPac、CBP2.5/5Recketal,200931043986NANSCLCCis、Gem2.5/5Herbstetal,2007212212015.8NSCLCDoc/Pem5Sandleretal,2006387886719.0NSCLCPac、CBP5Milesetal,2010373673010.2乳腺癌Doc2.5/5Milleretal,2005346244414.8乳腺癌Cap5Milleretal,2007372271125.9乳腺癌Pac5Escudieretal,2007364964113.3肾细胞癌干扰素α5Rinietal,20083732715NA肾细胞癌干扰素α5VanCutsemetal,200936075836.7胰腺癌Gem、厄洛替尼2.5Kellyetal,201031050105024前列腺癌Doc52011JAMA荟萃分析：贝伐单抗联合铂类/紫杉类发生致死事件的风险显著升高1.00.93.30.801234铂类/紫杉类非铂类/非紫杉类无贝伐单抗有贝伐单抗48/191511/16396/9186/882OR=3.4995%CI=1.82-6.66OR=0.8595%CI=0.25-2.88发生率(%)RanpuraV,etal.JAMA2011;305(5):487-494.开普拓联合贝伐单抗的FAE发生率显著低于铂类联合贝伐单抗17贝伐单抗的中国注册临床研究（ARTIST）也采用了含有开普拓的方案•多中心、2:1、随机对照、开放性临床研究•主要终点：PFS和6个月PFS•次要终点：ORR,OS,安全性PDPD*mIFL:患者接受方案治疗直至出现疾病进展/死亡或不可耐受毒性反应既往未曾治疗的转移性结直肠癌(n=214)RmIFL*:qw×4，每6周重复伊立替康：125mg/m2；亚叶酸:20mg/m25-FU:500mg/m2，静脉滴注6~8小时(n=72)贝伐珠单抗+mIFL贝伐珠单抗：5mg/kg，静脉滴注，q2wmIFL方案同上(n=142)Z.Guan,etal.ASCO201018ARTIST研究：联合含开普拓方案生存获益显著4.28.305101520mIFLmIFL+BPFS(月)13.418.705101520mIFLmIFL+BOS(月)HR=0.44P0.001NCCN治疗指南2009MS-11.HR=0.62P=0.014无进展生存总生存•FOLFIRI在mCRC的一线化疗中具有的基石地位，是各种靶向药物在设计大型临床实验的配伍优选•AVF2107g研究及BICC-C研究均证实，贝伐单抗联合含开普拓的化疗方案可以显著延长总生存期，而联合含奥沙利铂的化疗方案却无法达到且不良反应明显增加•贝伐单抗的中国注册临床研究（ARTIST）也采用了含有开普拓的方案，依然达到了包含OS在内的生存获益•2012NCCN指南在晚期一线、二线均完全推荐FOLFIRI方案联合贝伐单抗治疗，再次证明了开普拓是靶向治疗的黄金搭档，是贝伐单抗联合治疗的更优选择19202012年版NCCN指南删除FOLFOX联合西妥昔单抗方案，包括新辅助治疗及晚期治疗2010年版指南已取消XELOX+Cet的方案目前指南中无论在任何阶段均已经完全取消了FOLFOX/XELOX+Cet的方案FOLFIRI方案是Cet联合治疗的唯一选择FOLFOX联合西妥昔单抗全面退出NCCN指南FOLFOX联合爱必妥全面退出指南，包括新辅助及晚期治疗CRYSTAL：FOLFIRI联合西妥昔单抗一线治疗VanCustemE,etal.NEJM2009;360:1408-1417.随机分组主要入组标准•18岁•组织学确诊的结直肠癌•首次出现的无法根治的转移病灶•EGFR过表达•ECOGPS0-2•足够血液、肝肾功能FOLFIRI+西妥昔单抗(n=599)开普拓:180mg/m230-90minLV:外旋400mg/m2;左旋200mg/m2120min5-FU400mg/m2推注之后46小时内连续输注2400mg/m2西妥昔单抗400mg/m2之后250mg/m2/w主要终点：PFS次要终点：OS，ORR，安全性R0切除率为前瞻性分析分层因素•ECOGPS(0-1vs.2)•研究中心(西欧vs.东欧vs.欧洲以外)FOLFIRI(n=599)开普拓:180mg/m230-90minLV:外旋400mg/m2;左旋200mg/m2120min5-FU400mg/m2推注之后46小时内连续输注2400mg/m2全组患者中，西妥昔单抗联合FOLFIRI较单纯FOLFIRI显著提高ORR与R0切除率疗效西妥昔单抗+FOLFIRI(n=599)西妥昔单抗(n=599)PCR(%)0.50.3-PR(%)46.438.4-ORR(%)46.938.70.004SD(%)37.446.7-转移灶手术切除率(%)7.03.70.002根治性R0切除率(%)4.81.70.002VanCustemE,etal.NEJM2009;360:1408-1417.K-Ras野生型亚组，西妥昔单抗联合FOLFIRI较FOLFIRI显著延长PFSHR=0.69695%CI=0.558-0.867P=0.0012时间(月)无进展生存概率西妥昔单抗+FOLFIRI(n=146)FOLFIRI(n=189)9.98.41.00.80.60.40.20.00246810121416VanCustemE,etal.JCO2011.K-Ras野生型亚组，西妥昔单抗联合FOLFIRI较FOLFIRI显著延长OSVanCustemE,etal.JCO2011.1.00.80.60.40.20.0061218243036时间(月)生存概率23.520.0西妥昔单抗+FOLFIRI(n=316)FOLFIRI(n=350)HR=0.79695%CI=0.670-0.946P