第7章多次重复给药模型与剂量方案

第七章多次重复给药模型与剂量方案大多数药物，特别是化学治疗药物需多次用药才能产生疗效，当药物接一定间隔等量多次用药时，由于蓄积作用，每一次用药后体内药物浓度基线会高于前一次，药物在体内不断蓄积，最终达到稳态水平。第一节多次重复给药一室模型一、多次重复给药无吸收一室模型（一）模型的建立多次重复给药无吸收一室模型示意图如下：图8-1多次重复给药无吸收一室模型示意图CmaxCmin血药浓度时间上述图形可形成一般规律，即等量等间隔多次用药后，无论哪种给药途径或模型，药物都可在体内蓄积并达到一定稳态水平，稳态水平基本相同，呈“锯齿”状，稳态水平主要与消除半衰期K（β）、给药次数n、间隔时间τ，密切相关。21t静注给药多次（n次）后，体内药量的动态变化规律：首次静注给药后，体内最大药量为（X1）max，经时间间隔τ，给予第二次静注时，体内最小药量为（X1）min,它们的表达式分别为：（X1）max=Xo(t=0)(8.1)（X1）min=Xoe-kτ(t=τ经过τ后)（8.2）第二次给药后，体内最大药量为：（X2）max=Xo+Xoe-kτ=Xo(1+e-kτ)(8.3)最小药量为（X2）min=Xo(1+e-kτ)e-kτ=Xo(e-kτ+e-2kτ)（8.4）第三次给药后，体内最大药量为：（X3）max=Xo+Xo(e-kτ+e-2kτ)=Xo(1+e-kτ+e-2kτ)（8.5）最小药量为（X3）min=Xo（1+e-kτ+e-2kτ）e-kτ（8.6）依此类推，至第n次，最大药量为（Xn）max=Xo（1+e-kτ+e-2kτ+…+e-（n-1）kτ）（8.7）令h=(1+e-kτ+e-2kτ+…+e-（n-1）kτ)则（Xn）max=Xoh（8.8）将h函数乘以e-kτ有：e-kτh=（e-kτ+e-2kτ+…+e-（n-1）kτ+e-nkτ）将h减去he-kτ有h(1-e-kτ)=(1+e-kτ+e-2kτ+…+e-（n-1）kτ)-(e-kτ+e-2kτ+…+e-（n-1）kτ+e-nkτ)h(1-e-kτ)=1-e-nkτh=1-e-nkτ/1-e-kτ代入（8.8）即可得出经n次给药后体内最大药量（Xn）max（Xn）max=Xo（1-e-nkτ）/（1-e-kτ）（8.9）第n次最小药量为（Xn）min=（Xn）maxe-kτ=Xo（1-e-nkτ）/（1-e-kτ）e-kτ（8.10）按X=VC，则多次给药后体内最大血药浓度（Cn）max和最小血药浓度（Cn）min分别为：（8.11）)11(max)(0knkneeVXCkknkneeeVXC)11(min)(0（8.12）由此可知，在第n次给药后任一时间内（0≤t≤τ）的血药浓度应为（8.13）])(,[])(,0[)11(minmaxnnnnktknknCCtCCteeeVXoC（二）参数测定1、稳态时（n→∞）的最大血药浓度(C∞)max和最小血药浓度(C∞)min随着时间和给药次数的增加,药物浓度在体内递增，直至达到稳态水平，在稳态水平时，再次给药，血药浓度C∞max和C∞min保持恒定：即当n→∞时，（8.14）（8.15）)11(max)(0keVXCkkeeVXC)11(min)(0稳态时血药浓度时间函数方程为：（8.16）因此：已知某一药物的动力学参数（V和K值），只要Xo和τ值给定后，即可按上述公式算出药物在积累过程中稳态时的药量和血药浓度。ktkeeVXC)11(0上述各种稳定水平对于给药方案的制定很重要。根据(C∞)max和（C∞）min函数式，可选择Xo和τ，给药方案制定中，可根据药物的安全浓度及有效血药浓度（抗菌药物的MIC）将血药水平限定在C∞max-C∞min之间（安全有效范围波动）。例：已知某药的最小抑菌浓度MIC=5μg/ml，=2.3h，V=40L，试确定静注给药方案。要求最高浓度不超过（25μg/ml）。已知：=2.3hK=0.693/2.3h－1V=40LC∞min=5μg/mlC∞max=25μg/ml21t21t则τ间隔时间为：（C∞）min=(C∞)maxe-kτ经对数变换后hCCK35.5ln1minmax即静注给药剂量方案为：间隔时间（τ）为5h，给药剂量（Xo）为800mg。至于口服有一吸收过程，故需要经一段时间，才能到达药峰浓度Cp，根据关系式：C∞min=（C∞）maxe-k(τ-)（8.17）minmax21minmaxln443.1ln1CCttCCktppmggeeLmlgeeVCXeeVXCkkkko800800000)1(40/5)1()11(min)(35.5301.035.5301.0min0根据上例：设口服后，达峰时间=1h，试求给药间隔τ和剂量Xo应为多少？已知C∞min=MIC=5μg/ml，设定C∞max为20μg/ml根据公式ptmgeeCVeeCVXhCCttp.kkko1.879)1(540)1(./)1(.6.5520ln3.2443.11ln443.16.53010minminminmax212、稳态时平均血药浓度定义：稳态时τ间隔期间的平均血药浓度。其数学定义为：（8.18）式中指稳态时，为某药间隔τ期内的药一时曲线下面积，经积分：/dtCCoVkXeVkXeVKeXktdeeVKXtdeeVXdtCokokkoktkooktkooo)1()1()()11()11(由此可知，稳态时，在间隔τ时间内药时曲线下面积AUC与单次给药后药时曲线下面积AUC0-∞相等。其示意图如下：lgc血药浓度C1minC1maxCssminCssmax图8-2多次重复给药无吸收稳态血药浓度及药时曲线下面积示意图将代入（8.18）式得到（8.20）根据一次静注后计算的药动学参数Vd、K，便能算出稳态时的平均血药浓度VkXodtC0VKXoC举例：某药的动力学参数K=0.25h-1，V=0.85L/kg，F=0.5（口服），动物体重为70kg，为维持血药浓度0.05μg/ml，每隔8h一次，问维持剂量多大？已知=0.05μg/ml，要维持的浓度即稳态平均浓度，则：CkgmgVKFXCFVKCXoo/17.05.0/825.085.005.0)(若每次内服10mg，作多次给药，则间隔时间τ为hkgCVkFXo72.605.07025.085.0105.03、积累系数（AccumulationFactor）多次给药导致药物在体内积累，即药物从第一次给药开始，累积到稳态浓度为止。其积累程度用积累系数R表示，定义为药物稳态水平的平均血药浓度与第一次给药后的平均血药浓度之比值（8.21）1CCR第n次给药后，药物的平均血药浓度为（8.22）式中指第n次给药期间的血药浓度－时间曲线下面积，已知/dtCCnonktknkneeeVXC)11(0dtCno积分式（8.23）将（8.23）式代入函数式（8.22）中得到)1(nkonoeVkXdtC/dtCConnknnknonkoneCCeCCVkXCeVkXC11)1()1(于是有所以由于当n=1时，=，因此：（8.24）积累系数也可用稳态时其他参数比值与第一次用药后其他参数的比值确定。keCCR111/dtCCon1C举例：某药=168h，按常规给药每周一次，τ=168h，问R值多大。即每次服用1g，达稳态时，体内平均药量为2g。如误按间隔时间τ=8h给药，计算结果R=30.8，体内稳态时药量竞达到30.8g，易导致蓄积中毒。21t21111168168693.0eeRk例：kkokkoeeXeeXCCCCR11)11(maxmaxminmin1121t21111168168693.0eeRk例：kkokkoeeXeeXCCCCR11)11(maxmaxminmin1121t21111168168693.0eeRk4、达坪（稳态水平）分数和时间设fss为稳态水平（坪水平）的某一比值，则（8.25）可以证明：CCnfss)1lg(3026.21111fssnkfsseeCCfsseCCnknknnkn取对数后即：)1lg(32.321fsstn（8.26）8.26式表明，达坪（稳态）水平的某一比值所需的时间nτ与药物半衰期成正比，与药物在体内的消除速率密切相关，与给药次数和间隔无关。例如：达到稳态水平90%时所需要的时间fss=90%nτ=-3.32lg(1-0.9)=3.32达到稳态水平99％时所需要的时间fss=99%nτ=-3.32lg(1-0.99)=6.6421t21t21t21t达到稳态水平99.9％所需要的时间fss＝99.9％nτ＝-3.32lg（1－0.999）＝9.96t1/2即达到坪水平的90%或99%所需的时间分别为3.32或6.64个半衰期。结论：按半衰期给药，7次以上基本达到稳态（坪）水平。10次则可达到99.9％的稳态水平。5、负荷剂量（首次剂量，loadingDose）设定给药间隔时间τ为半衰期t1/2，则血药浓度达到稳态99%需要6.64,对于半衰期长的药物，为了及早达到稳态水平，可将首次剂量提高到维持剂量的Xo若干倍。凡用首次剂量即达到稳态水平的剂量称之为负荷剂量（），其数学表达式为（8.27）)11(*kooeXX21t*oX图8-3第一次剂量为负荷剂量药时曲线示意图时间血药浓度第一次使用剂量为，称之为负荷剂量，经过一个周期τ后，药物浓度即能达到最低稳态水平，然后每隔τ时间使用较低的剂量（Xo）称之为维持剂量。负荷剂量给药血药浓度时间曲线示意图如下：*oX下面证明药物按=τ给药，为了使血药浓度尽快达到稳态浓度，首次剂量应加倍的原理。例：某药=4h，维持剂量500mg，τ=4h时负荷剂量为：21t21tmgeXo1000)11(5004)4/693.0(*这就是所谓给药间隔等于药物半衰期时，要使第一次给药获得稳态血药浓度，首次剂量加倍原则。