斑块破裂与抗血小板

急性冠脉综合征发生机制与抗血小板治疗中国医学科学院阜外心血管病医院李建军21世纪-血管研究新世纪21世纪-血管时代-心血管病根源动脉粥样硬化-最常见血管性疾病冠心病-危害最大的血管性疾病慢性病变-冠脉固定狭窄急性病变-斑块破裂与血栓形成•冠心病特殊疾病谱不稳定心绞痛、急性心梗和猝死•机制粥样斑块破裂（本身无临床表现）血管痉挛与血小板粘附、聚集继发性血栓形成导致冠脉阻塞急性冠状动脉综合征ACS:动脉粥样血栓形成冰山之巅.PresenceofMultipleCoronaryPlaquesVascularInflammationPersistentHyper-reactivePlateletsClinicalSubclinicalAcutePlaqueRuptureACS(UA/NSTEMI/STEMI)动脉粥样斑块破裂的危险因素ImpairedFibrinolysisFibrinogenHyper-reactivePlateletsCholesterolSmokingCapFatigueAtheromatousCore(size/consistency)CapInflammationSystemicFactorsLocalFactorsHomocysteinePlaqueRuptureCapThickness/Consistency动脉粥样斑块破裂：血栓形成基质斑块大小重要性•预测急性冠脉综合征发生的主要指标是斑块的组成与特征•临床尸检，50-70%的急性冠脉综合征患者冠脉狭窄程度50%•循征医学，药物干预-急性冠脉综合征死亡率，未改善冠脉狭窄程度动脉粥样硬化认识转变•心脏事件（急性冠脉综合征）并非粥样斑块不断进展必然现象主要原因：斑块破裂与血栓形成•斑块慢性进展与微血栓形成有关•斑块快速进展与血栓形成有关FrequencyofmultipleactiveplaquerupturesbeyondtheculpritlesionPatients(%)80%ofPatientsWith2Plaques051015202530012345N=24急性冠脉综合征多发活动易损斑块冠脉造影酷似正常的易损斑块Angiographic&angioscopicimagesMultiple“vulnerable”plaquesdetectedinnon-culpritsegments10-12Culpritlesion(#8)detectedwiththrombus(red)Multiple“vulnerable”plaquesdetectedinnon-culpritsegments1-758y-manAAMI急性冠脉综合征多处易损斑块CulpritlesionMultipleplaquesdetectedMultipleplaquesdetected斑块破裂的后果•破裂范围大小不一，后果亦异•大斑块：破裂血栓冠脉闭塞急性心梗或猝死•小斑块：破裂小附壁血栓不稳定性心绞痛或非Q波心梗斑块破裂的后果•血栓形成倾向•血栓形成倾向的三大要素：局部血栓源性基质（组织因子）局部血流紊乱（狭窄与切变力）血液致栓成分异常（血小板）斑块破裂的可能转归抗血小板治疗及其进展AHA/ACCACS指南回顾2002.3发表ACS抗血栓治疗的建议（I类推荐）•应当迅速开始抗血小板治疗。尽快给予阿司匹林，并持续用药（证据水平：A）•对阿司匹林过敏或肠胃道疾患不能耐受阿司匹林的住院病人，应当使用氯吡格雷（证据水平：A）•对于早期非介入治疗的住院患者，应当在阿司匹林的基础上尽快加用氯吡格雷，至少一个月（证据水平：A），并持续9个月（证据水平：B）ACS抗血栓治疗的建议（I类推荐）•计划行PCI治疗，应给予氯吡格雷至少一个月（证据水平：A），并持续9个月（证据水平：B）•服用氯吡格雷者，若准备作CABG手术，在手术前尽可能停用氯吡格雷5天，最好7天（证据水平：B）•除使用阿司匹林和（或）氯吡格雷进行抗血小板治疗外，应同时使用静脉普通肝素或皮下LMWH抗凝（证据水平：A）•准备行导管术和PCI者，除用阿司匹林和普通肝素外，应给予GPIIb/IIIa受体拮抗剂；也可以在PCI之前用GPIIb/IIIa受体拮抗剂（证据水平：A）ESC指南关键信息2002.12发表体检,ECG监测,采血无持续ST段升高GPIIb/IIIa拮抗剂冠脉造影低危高危阳性两次阴性负荷试验冠脉造影肝素(低分子或普通),阿司匹林,氯吡格雷(波立维)*,Beta受体阻断剂,硝酸脂第二次肌钙蛋白测量*除非计划5天内进行冠脉搭桥术.急性冠脉综合症治疗方案反复发作的缺血ST段动态变化(ST段压低或短暂的ST段抬高)梗死后早期的不稳定心绞痛心肌钙蛋白升高血液动力学不稳定主要的心律失常(VF,VT)糖尿病ECG表现排除ST段变化使用GPIIb/IIIa拮抗剂冠脉造影高危患者的治疗策略基础治疗阿司匹林,氯吡格雷(波立维),Beta受体阻断剂(如无禁忌证),硝酸脂，低分子肝素无ECG变化第二次肌钙蛋白测量:阴性停用肝素口服阿司匹林,氯吡格雷(波立维),Beta受体阻断剂,必要时加用硝酸酯和钙拮抗剂负荷试验-确立冠状动脉疾病(CAD)的诊断-评估将来事件的危险低危患者的治疗策略•积极和全面地纠正危险因素•氯吡格雷(波立维):75mg/d，维持9至12月，和阿司匹林≤75-100mg•Beta阻断剂，ACEI•降脂药:HMG-CoA还原酶抑制剂无持续ST段抬高ACS长期治疗对氯吡格雷(波立维)作为对不稳定心绞痛/非ST段抬高心梗病人长期治疗的关键组成部分的认可2002ACC/AHA和ESC指南推荐使用•ACC/AHA指南–尽早在病人入院的时候使用氯吡格雷(波立维)，持续至少1个月并直到9个月1•ESC指南–推荐将氯吡格雷(波立维)用于急性和长期治疗至少9-12月21BraunwaldEetal.JAmCollCardiol2002;40:1366–1374.2BertrandMEetal.EurHeartJ2002;23;1809-1840.氯吡格雷：ADP受体拮抗剂波立维是一种有效的ADP受体拮抗剂，通过拮抗ADP受体抑制血小板积聚波立维的适应证：有中风史、MI或周围动脉疾病的患者。是目前唯一被证明能够防止动脉粥样硬化血栓形成临床表现的药物(CAPRIE)波立维比阿司匹林多预防26％的临床事件波立维至少与阿司匹林一样安全氯吡格雷的药效学(75mg)参数起效时间2小时ADP诱导的血小板聚集的40～60％最大抑制率出血时间基线1－2倍恢复正常时间（作用结束）7天氯吡格雷的药物动力学参数吸收快速，不受食物和制酸剂影响代谢－在肝脏中快速代谢－循环中的代谢产物包括碳酸衍生物(SR26334－无活性)和活性代谢产物(无法在循环中测及)达到血浆峰浓度时间1小时(SR26334)CAPRIE研究:ClopidogrelversusAspirininPatientsatRiskofIschaemicEventsCAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-1339.波立维的临床益处阿司匹林更有益波立维更有益-30-20-10010203040脑卒中5.2心肌梗死19.2血管死亡7.6所有事件8.7-40相对危险度降低（%）氯吡格雷疗效的临床证据氯吡格雷预防的缺血性事件*比阿司匹林**多26%25阿司匹林1,2氯吡格雷1,226%051015202419预防的事件率/1,000患者/年*心梗、缺血性中风、血管性死亡**根据CAPRIE试验和抗血小板试验协作组（APTC）荟萃分析的结果，预计每年每1000名接受阿司匹林治疗的病人可预防19次缺血性事件。相比之下，预计每年每1000名接受波立维治疗的病人可预防24次缺血性事件，与阿司匹林相比有26%的差异。CAPRIE研究的不良反应有事件的患者百分数（%）阿司匹林(325mg/日)氯吡格雷(75mg/日)颅内出血0.490.35胃肠道出血2.66*1.99胃肠道溃疡1.15*0.68消化不良/恶心/呕吐17.59*15.01腹泻3.364.46*皮疹4.616.02*中性粒细胞减少0.170.10*p0.05ClopidogrelinUnstableAnginatoPreventRecurrentIschemicEvents氯吡格雷应用于不稳定心绞痛患者以预防缺血事件再发CURE－目的主要目的在接受标准治疗（包括阿司匹林）的不稳定性心绞痛和NQMI患者中，评价与安慰剂相比，波立维防止缺血性并发症的疗效次要目的评价波立维在此类患者中的安全性CURE－研究设计安慰剂1片每日一次(~6250例患者)无ST段抬高的急性冠脉综合征RN12,50028个国家随机双盲治疗3－12个月阿司匹林75–325mg波立维75mg每日一次(~6250例患者)阿司匹林75–325mg(不稳定性心绞或非ST段抬高性心肌梗死)RCURE－主要疗效结果20%RRRp=0.00009n=12,562获益在用药数小时内即可出现，并在12月内持续增加0123456789101112随访月数缺血事件%01014124862标准治疗‡波立维+标准治疗‡CURE－结论在超过12,500例不稳定性心绞痛和非Q波性心肌梗死患者的CURE研究中:证实长期应用波立维能使缺血性事件相对危险度降低20％†(p=0.00009)Kaplan-Meier曲线在用药后数小时即开始分离，并在12个月的研究过程中继续维持在标准治疗的基础上（包括阿司匹林）加用波立维，确实存在早期作用（数小时内），并且，在12个月的整个研究期间保持长期获益PCI-CUREPCI－CURE试验：前瞻性、随机双盲的研究。在CURE试验中接受PCI治疗的患者，随机分入标准治疗（包括阿司匹林）加波立维组，或单纯标准治疗（包括阿司匹林）组目的验证以下假说：对预防PCI后第一个月内的重要缺血性事件,标准治疗（包括阿司匹林）+波立维组优于单纯标准治疗（包括阿司匹林）组确定PCI后接受波立维长期治疗（长达1年）将获得额外的临床益处PCI-CURE:研究模型RPCI安慰剂+ASA氯吡格雷+ASAPCI后30天随访至12个月开放式服用氯吡格雷Pretreatment开放式服用氯吡格雷PretreatmentN=2,658例PCIN=1345N=1313CUREPCI-CURE*1oOutcome:CVDeath,MI,UrgRevasc.MehtaSRetal.Lancet2001:358:527-33PCI-CURE–研究设计在加入CURE时，患者随机进入波立维组或安慰剂组，二组的治疗均在标准治疗（包括阿司匹林）的基础上进行在CURE试验过程中，所有接受PCI治疗的患者均包括在PCI-CURE研究中接受PCI的时机由医师自行决定在行PCI时，暂停研究药物，并给予开放治疗2–4周在开放治疗期间，允许合并应用ADP受体拮抗剂和阿司匹林随访间期为3–12个月PCI-CURE–终点PCI后30天内的下列联合终点:心血管死亡心肌梗死紧急的目标血运重建手术从PCI到随访结束后的下列联合终点:心血管死亡心肌梗死PCI-CURE–基线特征波立维+单纯标准治疗标准治疗(n=1313)(n=1345)年龄(平均,岁)61.661.4男(%)69.769.9女(%)30.330.1既往心肌梗死(%)27.326.0既往PCI(%)13.413.8既往CABG(%)12.013.0PCI-CURE–长期结果心血管死亡或心肌梗死的联合终点0.150.100.050.010040100200300400累积事件率31%RRRp=0.002n=2658随访天数标准治疗‡波立维+标准治疗‡12.6%8.8%PCI-CURE–30天结果心血管死亡、心梗、或紧急血运重建的联合终点051015202530随访天数0.00.020.040.060.08累积事件率30%RRRp=0.03n=2658标准治疗‡波立维+标准治疗‡6.4%4.5%波立维+单纯p值