小B细胞淋巴瘤的诊断及鉴别诊断 朱雄增

小B细胞淋巴瘤的诊断和鉴别诊断复旦大学附属肿瘤医院朱雄增小B细胞淋巴瘤是一组与弥漫性大B细胞淋巴瘤相对的，主要由中、小B淋巴细胞构成的肿瘤。小B细胞淋巴瘤占NHL的46.3%，BCL的56.7%，包括：•滤泡性淋巴瘤（FL）•套细胞淋巴瘤（MCL）•小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）•结外粘膜相关淋巴组织边缘区B细胞淋巴瘤（MALTL）•淋巴浆细胞性淋巴瘤（LPL）•淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤（NMZL）•脾边缘区B细胞淋巴瘤（SMZL）小B细胞淋巴瘤的共同特征•临床特点：中老年临床进展缓慢，低度恶性（MCL除外）高度恶性淋巴瘤转化治疗后可缓解，但难以治愈•形态学：中、小淋巴细胞组成•免疫表型：表达B细胞相关抗原（CD19，CD20，CD22，CD79a）和免疫球蛋白单一轻链（κ或λ）•遗传学特征：IgH和IgL基因重排滤泡性淋巴瘤（FollicularLymphoma）起自滤泡中心（生发中心）B细胞，肿瘤由中心细胞和中心母细胞组成，至少有部分滤泡结构。FL临床特点•中老年人，中位年龄59岁•男：女=1：1.7•淋巴结无痛性逐渐增大（颈、腹股沟、腋窝）•脾脏，骨髓，外周血和口咽环常累及•胃肠道、皮肤和软组织也可累及•2/3患者为临床Ⅲ-Ⅳ期•5年生存率72%FL形态学（一）•组织结构：肿瘤性滤泡密集排列，占据整个淋巴结•肿瘤细胞：中心细胞（CC）中心母细胞（CB）FL形态学（二）•按肿瘤性滤泡多少分为：滤泡为主（滤泡＞75%）滤泡和弥漫（滤泡25-75%）弥漫为主（滤泡＜25%）FL形态学（三）•按肿瘤性滤泡内CB数目分级：1级0-5CB/HPF2级6-15CB/HPF3级＞15CB/HPF3a（＞15CB/HPF，但仍存在CC）3b（CB形成实性片状）FL形态学变型•皮肤滤泡中心淋巴瘤•弥漫性滤泡中心淋巴瘤FL免疫表型和遗传学特征•免疫表型：sIg+（M+/-G）bcl-2+，bcl-6+，CD10+，FDC+CD5-，CD23-，CD43-，cyclinD1-•遗传学特征：t（14；18）（q32；q21）BCL2基因重排CD10bcl-2FL病理诊断报告应包括：•肿瘤的滤泡多少：滤泡为主，滤泡弥漫混合，弥漫为主•组织学分级：1，2，3级•有无弥漫性大细胞区域FL与RFH鉴别诊断FLRFH形态学滤泡整个淋巴结皮质区“星空”现象-+套区-/++滤泡间CC/CB+-免疫组化bcl-2+-IgLκ+/λ-或κ-/λ-κ+/λ+Ki-67常＜25%常＞40%细胞遗传学t（14；18）+-bcl-2套细胞淋巴瘤（MantleCellLymphoma）•起自滤泡周套细胞内层CD5+，CD23-B细胞•肿瘤细胞由单一套细胞组成，缺乏母细胞的高度侵袭性恶性淋巴瘤MCL临床特点•中老年人，中位年龄60岁•男：女=2~4：1•全身淋巴结肿大•胃肠道和口咽环常累及•80%患者为临床Ⅲ-Ⅳ期•5年生存率27%MCL形态学•组织结构：套区生长结节状生长弥漫性生长•肿瘤细胞：套细胞MCL形态学变型•母细胞变型典型多形性•其它变型小细胞边缘区细胞MCL免疫表型和遗传学特征•免疫表型：sIg+（M+/-G）CD5+，CD43+，cyclinD1+CD23-，bcl-6-，CD10-，FDC+•遗传学特征：t（11；14）（q13；q32）BCL1基因重排CD5cyclinD1cyclinD1小淋巴细胞性淋巴瘤（SmallLymphocyticLymphoma）•起自循环中CD5+，CD23+B细胞•肿瘤由小圆形淋巴细胞混合数量不等幼淋巴细胞和副免疫母细胞（假滤泡）组成SLL临床特点•老年人，中位年龄65岁•男：女=2：1•淋巴结肿大，伴周围血和骨髓累及•90%以上患者临床Ⅲ-Ⅳ期•5%进展为大B细胞淋巴瘤（Richter综合征）•5年生存率51%SLL形态学•组织结构：弥漫生长假滤泡（增殖中心）•肿瘤细胞：小圆形淋巴细胞幼淋巴细胞副免疫母细胞SLL免疫表型和遗传学特征•免疫表型：sIg+（M+/-D）反应弱CD5+，CD23+，CD43+bcl-6-，CD10-，cyclinD1-，FDC-•遗传学特征：+12del13q14，del11q22-23CD23结外粘膜相关淋巴组织边缘区B细胞淋巴瘤（ExtranodalMarginalZoneB-CellLymphomaofMucosa-AssociatedLymphoidTissue，MALTLymphoma）•起自生发中心后边缘区B细胞•肿瘤由边缘区细胞组成，混有数量不等单核细胞样B细胞，小淋巴细胞和一些大细胞MALTL临床特点•中老年人，中位年龄61岁•男：女=1：1.2•幽门螺杆菌胃炎史或自体免疫性疾病•最常累及胃，其它部位包括小肠，肺，眼眶，腮腺等•2/3患者临床Ⅰ-Ⅱ期•5年生存率74%MALTL形态学特点•组织结构：边缘区或弥漫性生长生发中心殖入淋巴上皮病变•肿瘤细胞：边缘区细胞，单核细胞样B细胞，小淋巴细胞，浆细胞，转化大细胞MALTL免疫表型和遗传学特征•免疫表型：sIg+（M），约40%cIg+CD5-，CD23-，bcl-6-，CD10-，cyclinD1-CD43-/+•遗传学特征：t（11；18）（q21；q21）t（1；14）（q22；q32）+3MALTL诊断标准（一）临床标准•结外•局限性•局部治疗能治愈•慢性感染或自体免疫性疾病史MALTL诊断标准（二）病理学标准•淋巴上皮病变，滤泡殖入，边缘区B细胞•CD5-，CD10-，cyclinD1-•t（11；18），+3无BCL1或BCL2基因重排MALTL诊断标准（三）生物学标准•肿瘤细胞选择性粘膜和结外增殖•上皮和反应滤泡特殊的相互作用MALTL诊断报告•避免使用高度恶性MALTL•转化大细胞弥漫成片时应诊断为弥漫性大B细胞细胞淋巴瘤+/-MALTL胃MALTL的组织学鉴别诊断评分诊断组织学特点0正常粘膜固有层内散在浆细胞，无淋巴滤泡1慢性活动性胃炎粘膜固有层内小簇淋巴细胞，无淋巴滤泡，无淋巴上皮病变2慢性活动性胃炎伴显著的滤泡形成淋巴滤泡显著，有套细胞和浆细胞围绕，无淋巴上皮病变3疑淋巴样浸润，可能为反应性淋巴滤泡被小淋巴细胞围绕，且弥漫浸润粘膜固有层和个别细胞侵入上皮4疑淋巴样浸润，可能为淋巴瘤淋巴滤泡被小淋巴细胞围绕，且弥漫浸润粘膜固有层和小群细胞侵入上皮5MALT淋巴瘤边缘区细胞弥漫浸润粘膜固有层伴显著的淋巴上皮病变免疫增生性小肠病（ImmunoproliferativeSmallIntestinalDisease）MALTL的一个特殊亚型，又称α-重链病。IPISD临床特点•中东地区中青年人•吸收不良，腹泻，体重减轻•半数病例血清中仅含α重链，无轻链•病变位于小肠近端或整个小肠•病程长，早期抗生素等治疗有效IPISD形态学•同MALTL，但肿瘤细胞有显著的浆细胞分化•早期淋巴浆细胞浸润仅局限于粘膜内和肠系膜淋巴结•中期累及粘膜肌层•晚期出现大量转化大细胞（免疫母细胞和少量奇形细胞）淋巴浆细胞性淋巴瘤（LymphoplasmacyticLymphoma）•起自能分化成浆细胞的B细胞或体细胞突变而无重链转化的生发中心后B细胞•肿瘤由小淋巴细胞，淋巴浆细胞样细胞和浆细胞组成LPL临床特点•老年人，中位年龄67岁•男：女=1.1：1•主要累及骨髓，淋巴结和脾脏•血清单克隆IgM•血液高粘滞综合征，冷凝球蛋白血症，出血倾向，神经系统异常和淀粉样物沉积•80%患者临床Ⅲ-Ⅳ期•5年生存率59%LPL形态学•组织结构：弥漫性生长无滤泡或假滤泡•肿瘤细胞：小淋巴细胞淋巴浆细胞样细胞浆细胞LPL免疫表型和遗传学特征•免疫表型：sIg+（M），cIg+（M）CD38+，CD43+/-CD5-，CD10-，CD23-，cyclinD1-•遗传学特征：t（9；14）（p13；q32）淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤（NodalMarginalZoneLymphoma）•起自淋巴结边缘区B细胞•肿瘤由边缘区/单核细胞样B细胞组成NMZL临床特点•中老年人，中位年龄58岁•男：女=1：1.5•局部或全身淋巴结肿大•约1/3结外累及•80%患者临床Ⅲ-Ⅳ期•5年生存率57%NMZL形态学•组织结构：边缘区/滤泡旁生长•肿瘤细胞：边缘区细胞，单核细胞样B细胞（常为主要细胞成分）NMZL免疫表型和遗传学特征•免疫表型：大多同MALTL，少数同SMZL•遗传学特征：无特殊脾边缘区B细胞淋巴瘤（SplenicMarginalZoneLymphoma）•起自分化阶段未明的生发中心后细胞•肿瘤由形态学相似于脾边缘区B细胞组成SMZL临床特点•中老年人，中位年龄72岁•男：女=1.9：1•脾明显肿大，常累及骨髓和外周血•贫血，1/3患者血清单克隆IgM轻度增高•5年生存率80%SMZL形态学（一）•组织结构：脾脏白髓累及，可有残留生发中心和套区，红髓也可累及•肿瘤细胞：边缘区B细胞小淋巴细胞浆细胞，转化大细胞SMZL形态学（二）•外周血常可见绒毛状淋巴细胞•骨髓间质和脾门淋巴结结节性浸润SMZL免疫表型和遗传学特征•免疫表型：sIg+（M+/-D）DBA.44-/+CD5-，CD10-，CD23-，CD43-，CD103-，cyclinD1-•遗传学特征：del7q21-23小B细胞淋巴瘤的组织学特征肿瘤组织结构小细胞转化大细胞FL滤泡+/-弥漫性区域中心细胞中心母细胞MCL套区、模糊结节、弥漫套细胞无SLL弥漫伴假滤泡小淋巴细胞幼淋巴细胞、副免疫母细胞LPL弥漫无假滤泡小淋巴细胞、淋巴浆细胞样细胞、浆细胞免疫母细胞、中心母细胞MALT/NMZL/SMZL边缘区或滤泡旁分布边缘区B细胞、单核细胞样B细胞、小淋巴细胞、浆细胞中心母细胞样细胞、免疫母细胞样细胞小B细胞淋巴瘤的免疫表型肿瘤sIgcIgCD5CD10CD23CD43bcl6cyclinD1FDCFLM+/-G--+/---+-+MCLM+/-D-+--+-++SLLM+/-D-/++-++---LPLM+-------MALTLM-/+----/+---NMZLM-/+---/+----SMZLM+/-D-/+-------小B细胞淋巴瘤的遗传学特征肿瘤遗传学异常IgV区基因FLt(14;18)(q32;q21),BCL2R正在进行突变MCLt(11;14)(q13;q32),BCL1R未突变SLL+12,del13q40%未突变，60%已突变LPLt(9;14)(p13;q32),PAX5R已突变MALTL+3,t(11;18)(q21;q21)已突变，正在进行？NMZL无已突变SMZL-7q21-23,偶+3已突变