恶性黑色素瘤讲稿

恶性黑色素瘤目录一、概述二、流行病学与病因学三、病理四、临床病理分期五、治疗流程及原则六、辅助治疗七、手术治疗八、放疗九、全身治疗一、概述皮肤恶性黑色素瘤是由位于表皮基底部的黑色素细胞恶变形成的，多由痣或色素斑发展而来。90%发生于皮肤，最常见于背部，胸腹部和腿部，足底、指趾、甲下、头皮等部位也不少见；少数发生于外阴、消化道和眼内。预后差、死亡率高。早期恶性黑色素瘤经外科扩大切除术后95%-100%可治愈。二、流行病学是增长最快的恶性肿瘤死亡率高，仅次于肺癌，占第二位白种人发病率高于其他肤色人种。美国男性第五位，占所有恶性肿瘤的5%,女性第六位，占所有肿瘤的4%，每年年发病率增长7%。1/75in2000,1/1500in1935，澳大利亚昆士兰和美国的南亚利桑那州为MM的高发地区，发病率分别为40/10万，30/10万。亚洲（我国）发病率低。男性比例占1.7%，女性1.3%，但是增长迅猛。占皮肤癌的5%发病率,但是占75%死亡率二、流行病学北京市2000年发病率为0.2/10万，2004年已达1/10万。中位发病年龄51岁，其中60岁以上的老年患者占33%。病因日照：日光中的紫外线（UA）灼伤皮肤诱导DNA突变。基因突变：9号染色体短臂的p16或CDKN2A的基因突变是黑色素瘤高遗传易感性的主要原因。亚洲和非洲地区MM患者的原发病灶多位于足跟、手掌、指趾和甲下等接触紫外线极少的地方，其病因尚不明确。内分泌、化学、物理因素对MM的发生是否有影响尚不清楚。临床表现皮肤MM的临床表现早期临床表现痣或色素斑迅速增大，隆起，破溃不愈，边缘不整或有切迹、锯齿，颜色改变、局部形成水泡、瘙痒、刺痛等。进而可出现卫星灶、局部淋巴结肿大，移行转移（原发病灶与区域引流淋巴结之间的皮下结节，通过淋巴管转移）远处转移：常见于远处皮肤淋巴结、肺、脑、肝、骨等部位，仅发生肺转移的预后好于其它远处转移。ABCDofMelanomaAsymmetryBorderirregularityColorvariegationDiameter6mm预后恶性黑色素瘤的预后与性别、年龄、部位、肿瘤厚度、淋巴结转移个数及LDH等相关。女性预后好于男性，四肢最好，躯干其次，头颈部预后最差；分期越早预后越好，LDH越高预后越差。淋巴结有1个转移的5年生存率为75%，有3个转移的为15%；浸润深度1mm的10年生存率90%，浸润深度4.5mm的10年生存率为30%；三、病理类型浅表扩散型：预后相对较好，约占70％。好发于背部和女性的下肢。通常由痣或皮肤的色素斑发展而来。结节型：是侵袭性最强的一型黑色素瘤，常位于接受间歇性日光照射的部位。约占15％，恶性雀斑样：约占10%。通常发生于中老年人，面部等常暴露于日光下的部位，预后相对较好。肢端雀斑样黑色素瘤：位于手掌、足底或甲下这些无毛发被覆部位的皮肤黑色素瘤，常发现较晚，是有色人种最常见的黑色素瘤类型。在白种人中约占5%，，黄色人种和黑色人种多见。亚洲人高达58%，黑色人种占60-70%。Clinicaltypes-MM浅表扩散型恶性雀斑样肢端雀斑样黑色素瘤结节型少见类型有上皮样、促纤维增生性、恶性无色素痣、气球样细胞、梭形细胞和巨大色素痣恶性黑色素瘤等。临床变异型：无色素性黑色素瘤粘膜黑色素瘤甲下黑色素瘤溃疡形成疣状表型白种人中浅表扩散型最多见，黄色人种和黑色人种以肢端雀斑样黑色素瘤多见。病理报告模式病理报告一定要包括以下信息：亚型、浸润深度、最大厚度、溃疡情况、部位、有无脉管侵犯、分化程度、有无淋巴细胞浸润免疫组化结果Staging-Clark1级恶性黑色素瘤位于真皮的基底层。2级扩展到真皮层的上1/3，即真皮乳突。3级恶性黑色素瘤扩展到真皮乳突和网状层边界。4级侵及网状层。5级侵及皮下组织，如脂肪。四、临床病理分期（一）TNM分期：AJCC（2002）T——原发肿瘤pTX原发灶无法评价pT0无肿瘤证据pTis原位癌pT1厚度≤1.0mm伴或不伴溃疡pT1a厚度≤1.0mm，Ⅱ-Ⅲ级，不伴溃疡pT1b厚度≤1.0mm，Ⅳ或Ⅴ级，伴溃疡pT2厚度1.01-2.0mm伴或不伴溃疡pT2a1.01-2.0mm不伴溃疡pT2b1.01-2.0mm伴溃疡pT3厚度2.01-4.0mm伴或不伴溃疡pT3a2.01-4.0mm不伴溃疡pT3b2.01-4.0mm伴溃疡pT4厚度≥4.0mm伴或不伴溃疡pT4a≥4.0mm不伴溃疡pT4b≥4.0mm伴溃疡N——区域淋巴结Nx区域淋巴结无法评价N0无淋巴结转移N11个淋巴结转移N1a隐性转移（病理检查发现转移）N1b显性转移（影像学或临床可明确判断的转移）N22-3个淋巴结转移或淋巴引流区内转移（移行转移）但无淋巴结转移N2a隐性转移（病理检查发现转移）N2b显性转移（影像学或临床可明确判断的转移）N2c卫星灶或移行转移但无淋巴结转移N3≥4个区域淋巴结转移，或区域淋巴结簇样转移，或移行转移合并区域淋巴结转移，或卫星灶合并区域淋巴结转移M——远处转移Mx远处转移无法评价M0无远处转移M1远处转移M1a皮肤、皮下组织，或远处淋巴结转移M1b肺转移M1c其它内脏转移或任何伴LDH升高的远处转移（三）病理分期ⅠA期T1aN0M0ⅠB期T1bN0M0T2aN0M0ⅡA期T2bN0M0T3aN0M0ⅡB期T3bN0M0T4aN0M0ⅡC期T4bN0M0ⅢA期T1-4aN1aM0T1-4aN2aM0ⅢB期T1-4bN1aM0T1-4bN2aM0T1-4aN1bM0T1-4aN2bM0T1-4a/bN2cM0ⅢC期T1-4bN1bM0T1-4bN2bM0任何TN3M0Ⅳ期任何T任何NM1五、治疗流程和原则（一）明确诊断及分期（完整切除病灶）不恰当的处理有可能诱导黑色素瘤的迅速生长，如刀割、绳勒、盐腌、激光和冷冻等处理。（二）前哨淋巴结活检（SLNB）。NCCN指南建议I期和II期患者可考虑行SLNB。敏感性80%,特异性99%MSLT1994-2003年，历时10年。欧美和澳大利亚多中心共入组1347例患者，可评价1327例。所有患者原发病灶厚度均在1.2-3.5mm之间，原发灶切除后分成两组，一组行SLNB，如果活检阳性行区域淋巴结清扫；一组观察。Endpoint:DFS和OS。结果：SLNB安全，并未增加相关死亡率，与观察组相比，5年DFS明显延长（78%vs73%，P=0.009），但5年OS无差别；SLNB阳性组的死亡率明显高于阴性组（26.2%vs9.7%，P0.001）。SLNB阳性中立即行淋巴结清扫的5年生存率明显高于延时清扫者（72%vs52%，P0.001）。（三）原发肿瘤的扩大切除术根据病理报告中肿瘤的最大厚度决定扩大切除范围。病灶最大厚度≤1.0mm时，切缘1cm；厚度在1.01-2mm时，切缘应当为2cm；厚度在＞2mm时，切缘应大于2cm。当厚度＞4mm时，许多学者认为切缘应至少3cm，但就这一点尚未达成共识PrinciplesofsurgicalmarginsforwideexcisionofprimarymelanomaTumorthicknessrecommendedclinicalmarginsInsitu0.5cm1.omm1.0cm(category1)1.01—2.0mm1-2cm(category12.01—4.0mm4cm(category1)4mm2.0cm（四）区域淋巴结清扫SLNB或浅表淋巴结B超证实有淋巴结转移的患者应行区域淋巴结清扫。腋窝淋巴结清扫数不少于15个；颈部淋巴结清扫数不少于15个；腹股沟淋巴结清扫数应该不少于10个；如腹股沟区转移性淋巴结≥3个，应选择性行髂骨和闭孔肌淋巴结清扫。如果盆腔CT提示或Cloquet淋巴结阳性也应行髂骨和闭孔肌淋巴结清扫（五）根据分期决定下一步治疗：辅助治疗还是全身治疗1.如果手术能达到无瘤状态的（包括IV期患者），应行手术清除所有病灶，然后根据术后患者的危险度决定辅助治疗。2.如果手术不能达到无瘤状态，则不宜行手术，而应行全身治疗。六、辅助治疗IA－IB期的患者为低危患者，手术治疗95－100％可治愈，无需术后辅助治疗，主要以病因预防为主。IIA－IIIA期的患者为中－高危患者，25％左右的患者存在复发、死亡的风险。推荐做辅助治疗辅助治疗：高剂量干扰素（IFNa-2b）。辅助治疗的方案低剂量和中等剂量干扰素不能改善生存WHO多个中心的首个随机研究显示，应用低剂量和中等剂量干扰素不提高总生存（35%vs37%）。FCGM试验中位随访5年后发现，辅助低剂量干扰素治疗可提高RFS,并有增加OS的趋势。AMMCG的前瞻性随机研究也显示可以延长DFS(P=0.02)。2004-2005年针对IIB和III期的两项试验均是阴性结果，AIMHIGH研究显示低剂量干扰素没有提高RFS和OS，EORTC18952试验应用中等剂量干扰素也没有提高PFS。高剂量干扰素（High-DoseInterferon，HDI）：三个大型随机临床试验评价HDI对高危MM（IIB和III期）的辅助治疗。ECOG1684试验中位随访6.9年时，应用HDI组明显提高了总生存，但是随访到12.6年时两组的OS却没有显著的差别(HR1.22;P2=0.18)，而HDI组明显提高了RFS。ECOG1690试验中,同样也观察到HDI组RFS的优势，却没有提高OS。E1694试验比较了HDI和试验性疫苗GMK，随访2年观察到HDI组显著提高了RFS(HR1.33;P2=0.006)和OS(HR1.32;P2=0.04)Kirkwood等集合分析这三个临床试验，辅助应用HDI可以延长高危患者的RFS（P=0.006),却没有延长OS。而且在HDI组发生了严重的和/或不可逆的不良反应，这些不良反应影响了患者的生活质量。EFSbyDoseofIFNEFSbyDurationTxOSincludingE1694(HDIvsGM2)HDI短疗程vs长疗程2007年ASCO报道的一项III期临床随机试验显示了4周大剂量IFNα-2b与1年IFNα-2b治疗结果相当。1998～2004年，共入组378例术后无病灶的高危恶黑分别应用IFNα-2b1500万iu/m2ivgttd1-5Qw×4w，和IFNα-2b1500万iu/m2d1-5QW×4w续贯IFNα-2b1000万iutiw×48w。中位观察时间为51m，结果：中位DFS分别为32mvs31m（P＝0.836），OS为61mvs63m（P＝0.44）。40%患者因毒性中断治疗，G3和G4毒性分别为12%和45%，长疗程的3/4度血液学毒性、神经毒性明显增加优势人群？Gogasetal,NEJM20061.Studydesign:•N=200stageIIb/IIc/III•HighdoseIFN1monthvs1year•Autoantibodiesdeterminations•pretreatment,+1,3,6,and12months•Recordofclinicalmanifestations•Relapsefreesurvival•AutoimmunityassociatedwithimprovedRFSandOSantinuclearantibodies,anti-DNAantibodies;antithyroglobulinantibodies,antimicrosomalantibodies,andanticardiolipinantibodiesⅡ和Ⅲ期辅助治疗的选择对Ⅱ和Ⅲ期恶黑患者是否使用辅助性高剂量α2b干扰素需根据个人情况并与患者谈明可能的益处和副作用。极高危