幼年型粒单细胞白血病

幼年型粒-单核细胞白血病诸福棠实用儿科学第八版•幼年型粒-单核细胞白血病（juvenilemyelomonocyticleukemia，JMML）是一种罕见的克隆性造血干细胞增生异常性疾病。多发生在幼年期。•过去称为“幼年型慢性粒细胞白血病（JCML）”，1990年国际JMML工作组和欧洲MDS工作组将JCML更名为JMML。发病机制•JMML起源于多能造血干细胞，可造成红系、髓系和巨核系的发育异常。其异常增生的特点表现在外周血和骨髓的单核细胞明显增高。•JMML与多发性神经纤维瘤Ⅰ型(NF1)关系密切，而后被人们关注，NF1是一种常染色体显性遗传病，NF1儿童明显增加发展成为恶性髓系白血病的危险，包括粒单核白血病，急性髓系白血病，NF1基因位于17q11.2，1990年被克隆，编码信号蛋白神经纤维素(neurofibromin)，约15%的JMML的患儿伴有NF1，有15%无NF1证据而有NF1基因突变，NF1基因的丢失使细胞内的Ras信号传导途径激活，从而导致NF1患儿发展成白血病。发病机制•Noonan综合征患儿也容易发生JMML，该患儿有50%具有PTPN11基因突变，该基因位于染色体12q24，编码蛋白酪氨酸SHP2。SHP2位于生长因子和蛋白激酶下游，受RAS生长信号的调控。当PTPN11基因发生突变后，SHP2的磷酸酶活性增强，从而延长RAS和ERK2/MAPK1通路活性、促进细胞增殖。因此认为PTPN11基因突变也是导致JMML发生的重要因素。•还有一些遗传性疾病，如染色体8-三体型、7-单体综合征患儿，与JMML有相似的临床表现，但7-单体综合征HbF减低，这与JMML相反。临床表现•95%的患儿在诊断时年龄小于4岁，其中60%发生在2岁以前。男性多于女性，男：女为1.4～2.5：1。•起病可急或缓，常以呼吸道症状为主。最常见的表现是发热、不适、咳嗽、腹胀。扁桃体炎、支气管炎、肺部感染常见，但这些不是JMML的特异表现，与婴儿期的多种微生物感染表现类似，因此应注意除外感染因素。•最主要的是骨髓增殖性疾病的表现，肝、脾、淋巴结肿大。皮肤损害是常见且重要的特征，见于半数以上的患儿，表现为多见面部斑丘疹或湿疹样皮疹，甚至为化脓性皮疹，黄色瘤，牛奶咖啡斑，由于血小板减少而继发出血亦非罕见。对激素治疗无反应。实验室检查•血象Hb轻中度减低，Plt减少，半数在50×109/L以下，白细胞增多，2/3患儿在50×109/L以下，少数患儿(10%)大于100×109/L，单核细胞轻度或中度增多，外周血出现幼粒细胞和幼红细胞，嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞可增多但，但不如CML明显。•骨髓粒系增生，单核系幼稚细胞增多，5%～10%。可见病态造血，红系病态造血少见，巨核细胞减少。骨髓病理在部分患儿可见纤维增生，但较CML少见。•遗传学无ph1染色体，7单体见于30%的JMML，因此有人认为7单体综合征是JMML的一种亚型。8-三体见于4%的患儿。实验室检查•基因75%的JMML患儿可检出NF1、NRAS、KRAS、PTPN1、CBL基因突变，这些基因据参与RAS信号通路的调节。有15%的JMML患儿虽能检出NF1基因突变，但却没有多发性神经纤维瘤的临床表现。•细胞培养粒单系组细胞可在缺乏外源性生长因子时大量自发生长，而正常造血组细胞生长受抑。并且这种自发生长表现为对粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)具有选择性，抗GM-CSF抗体可选择性的抑制JMML克隆的生长，而其他生长因子抗体不能抑制其克隆生长，故细胞培养GM克隆自发性生长对JMML诊断起重要作用。实验室检查•其他检查患儿表现HbF增多，2/3患儿HbF10%，HbA2减低，免疫球蛋白呈多克隆增加，血清溶菌酶增加，中性粒细胞碱性磷酸酶减低，正常或增加，并不能提供诊断依据。诊断标准2008年WHO发布了JMML的最新诊断标准条目1（全部满足）条目2（满足其中至少1条）条目3（满足其中至少2条）无BCR/ABL融合基因RAS或PTPN11基因突变WBC＞10000/ul单核细胞绝对值＞1000/ul临床诊断NF1或NF1基因突变外周血出现髓系幼稚细胞骨髓幼稚细胞＜20%7-单体综合征HbF增高脾肿大染色体克隆性异常（除外7单体）细胞培养对GM-CSF敏感鉴别诊断•婴幼儿期类白血病反应：可有肝脾大，血小板减少，末梢血象中偶见中晚幼粒及有核红细胞，但往往存在慢性感染灶，无单核细胞增高及HbF明显升高。•巨细胞病毒及EB病毒感染：可有发热，肝脾淋巴结肿大，白细胞增多，血小板减少，但骨髓常呈增生低下，巨核细胞不减少，无明显单核细胞增高及HbF明显升高，病毒学检查为阳性。•郎格罕组织细胞增生症：可表现为白细胞增多，单核细胞增多，肝脾肿大，皮肤损害，与JMML特征性的鉴别是绝大多数患儿有骨骼的损伤并在骨髓、脾、皮肤等组织中发现S-100+的郎格罕细胞。•CML：CML患儿亦可表现为白细胞增多、脾肿大。治疗•JMML化疗效果不佳，造血干细胞移植是目前唯一明确能够改善JMML预后的治疗方法。移植后5年生存率可达50%以上，而移植死亡率在15%以下。•但移植前没有标准方案。对于无明显症状的患儿，可以观察而无需治疗。•移植前强化疗已不再推荐，如果患儿具有高白细胞及明显脏器浸润，可用巯嘌呤(6-MP)50mg/m2.d，也可加维甲酸，但效果不肯定。•对病情严重患儿，可用小剂量阿糖胞苷40mgm2.d*5天；如果效不佳，可联用蒽环类药物。•移植前是否脾切除存在争论。•靶向治疗主要是抑制RAS及其调控通路中的相关蛋白，正在细胞及动物中进行研发。预后•JMML预后差，多数自然生存期短于9个月，但其病程存在异质性，并于诊断时年龄明显相关。•67%的婴儿JMML平均生存期可达5年，而1岁以上的儿童JMML，若不治疗，将不能获得长期生存。提示预后好的因素有：①年龄1岁；②HbF15%；③Plt40×109/L；④无克隆性遗传学异常者。•具有良好因素的患儿，即使不行造血干细胞移植，也有一半孩子可获得2~4年的长期生存。预防•避免接触有害因素：孕妇和小儿均应避免接触有害化学物质，电离辐射等引起白血病的因素，接触毒物或放射性物质时，应加强各种防护措施；避免环境污染，尤其是室内环境污染；注意合理用药，慎用细胞毒药物等。•大力开展防治各种感染性疾病，尤其是病毒感染性疾病，做好预防接种。•做好优生工作，防止某些先天性疾病，如21-三体，范可尼贫血等。