第十章 抗微生物药物

第十章抗微生物药物•v•合成抗菌药•抗真菌药与抗病毒药•抗微生物药的合理应用概述化学治疗（chemotherapy）微生物（细菌、真菌、病毒）、寄生虫、癌细胞的药物治疗，简称化疗。化疗药（chemotherapeuticagents）用于化疗的药物，能选择性抑制或杀灭病原体，而对宿主无毒性或毒性轻微。“化学三角”机体化疗药物病原体防抑制或杀灭耐药性抗病力致病作用药动学治作用不良反应图10-1化疗药物、机体、病原体的相互作用关系化疗指数（chemotherapeuticindex）化疗指数是评价化疗药的安全度和治疗价值的标准。LD50LD5化疗指数=或ED50ED95化疗指数越大，毒性越小、疗效越好。抗菌谱（antibacterialspectrum）指药物抑制或杀灭病原微生物的范围，是临床选药的基础。窄谱抗菌药仅抑制或杀灭某种细菌或某属细菌的药物，如青霉素、链霉素广谱抗菌药能抑制或杀灭多种不同细菌的药物，如四环素类、氯霉素类、磺胺药抗菌活性指抗菌药抑制或杀灭病原微生物的能力最小抑菌浓度（MIC）能抑制培养基内细菌生长的最低浓度。最小杀菌浓度（MBC）指以杀灭细菌为评定标准时，使活菌总数减少99%以上的最小浓度。抑菌药仅能抑制病原菌生长繁殖，而无杀灭作用的抗菌药，如磺胺药、四环素类、氯霉素类、大环内酯类杀菌药能杀灭病原菌的抗菌药，如青霉素类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类抑菌作用和杀菌作用是相对的抗菌药后效应（postantibioticeffect，PAE）定义指细菌与抗菌药短暂接触后，将抗菌药完全除去，细菌的生长仍然受到持续抑制的效应。临床意义为制定临床给药方案提供依据。耐药性（resistance）又名抗药性天然耐药性由细菌的遗传特性所决定，不可改变。如绿脓杆菌获得耐药性指病原菌与化疗药多次接触后，对药物的敏感性下降甚至消失。交叉耐药性指某种病原菌对一种药物产生耐药性后，往往对同一类的药物也具有耐药性。完全交叉耐药性耐药性是双向的，如巴氏杆菌对磺胺药部分交叉耐药性耐药性是单向的，如氨基糖苷类耐药质粒转移方式转化耐药菌溶解后释出DNA，耐药基因被敏感菌获取。如革兰氏阳性菌转导通过噬菌体将耐药基因转移给敏感菌，是金葡菌耐药性转移的惟一方式接合与耐药菌直接接触，转移耐药因子易位或转座耐药基因从一个质粒转座到另一个质粒，从质粒到染色体或从染色体噬菌体产生耐药性的机理1、产生酶使药物失活水解酶如β-内酰胺酶钝化酶如乙酰转移酶、磷酸转移酶、核苷转移酶2、改变膜的通透性如外膜亲水性通道发生改变。3、作用靶位结构改变药物不能与细菌结合。4、改变代谢途径如细菌对磺胺药的耐药性5、其他细菌在胞浆内产生“四环素泵”，耐喹诺酮类的细菌细胞膜上有外排系统第一节抗生素定义抗生素（antibiotics）是细菌、真菌、放线菌等微生物的代谢产物，能抑制或杀灭病原微生物。有些抗生素还能抗病毒、抗肿瘤和抗寄生虫。抗生素的效价通常用重量或国际单位（IU）表示是评价抗生素效能的指标是衡量抗生素活性成分含量的尺度每种抗生素的效价与重量之间有特定转换关系青霉素钠1mg=1667IU1IU=0.6μg青霉素钾1mg=1559IU1IU=0.625μg多粘菌素B1mg=10000IU制酶菌素1mg=3700IU其他1mg=1000IU抗生素的分类β-内酰胺类青霉素类、头孢菌素类青霉素类青霉素、氨苄西林、阿莫西林、苯唑西林头孢菌素类头孢唑林、头孢氨苄、头孢西丁、头孢塞呋非典型β-内酰胺类碳青霉烯类、单环β-内酰胺类β-内酰胺类酶抑制剂克拉维酸、舒巴坦氨基糖苷类链霉素、卡那霉素、庆大霉素、阿米卡星、新霉素、大观霉素、安普霉素、潮霉素B、越霉素A四环素类土霉素、四环素、金霉素、多西环素、美他环素、米诺环素氯霉素类氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考大环类酯类红霉素、泰乐菌素、替米考星、吉他霉素、螺旋霉素、竹桃霉素、阿维菌素林可霉素类林可霉素、克林霉素多肽类杆菌肽、多粘菌素B、粘菌素、维吉尼霉素、硫肽菌素多烯类制霉菌素、两性霉素B含磷多糖类黄霉素、大碳霉素、喹北霉素聚醚类（离子载体类）莫能菌素、盐霉素图10-2细菌的基本结构及抗菌药物作用机理示意图作用机理抑制细菌细胞壁合成抑制粘肽合成青霉素类、头孢菌素类在胞浆内抑制粘肽前体物质核苷形成磷霉素在胞浆膜上抑制线性多糖肽链形成杆菌肽β-内酰胺类抗生素与青霉素结合蛋白（PBPs）结合，使粘肽交联受阻，细胞壁缺损，胞外水分渗入菌体，菌体膨胀变形，在自溶酶的作用下，细菌裂解死亡。影响胞浆膜的通透性选择性地与G-细菌胞浆膜中的磷脂结合如多肽类抗生素含有带正电荷游离氨基，能与磷脂带负电磷酸根结合与胞浆膜上的类固醇结合如多烯类抗生素与真菌胞浆膜上的类固醇结合，对细菌无效。因使胞浆膜通透性增加，菌体内重要营养物质外漏，导致细菌死亡。抑制细菌蛋白质的合成氨基苷类抗生素可影响蛋白质合成的全过程，起到杀菌作用；四环素类可与核蛋白体30s亚基结合，大环内酯类、氯霉素和林可霉素可与50s亚基结合，从而使蛋白质合成受抑制。抑制细菌核酸的合成抑制核酸的合成喹诺酮类使DNA复制受阻，导致DNA降解致细菌死亡；利福霉素类使转录过程受阻，阻碍mRNA合成。影响叶酸代谢磺胺类与甲氧苄啶可妨碍叶酸代谢，从而导致核酸合成受阻，细菌生长繁殖受到抑制。图10-3蛋白质合成主要步骤及有关抗生素作用部位图解一、β-内酰胺类青霉素类头孢菌素类（一）青霉素类基本结构由母核6-氨基青霉烷酸(6-APA)和侧链组成，母核中的β-内酰胺环对抗菌活性起重要作用。图10-4青霉素类的基本化学结构抗菌作用机制通过抑制细菌细胞壁粘肽合成酶的活性而阻碍细胞壁粘肽的合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解。细菌细胞壁粘肽合成酶即是位于细菌胞浆膜上的特殊蛋白，即青霉素结合蛋白(PBPs)，是β-内酰胺类抗生素的作用靶点。各种细菌细胞膜上的PBPs数目、分子量不同，而对β-内酰胺类抗生素的敏感性也不同细菌的耐药性产生水解酶细菌能产生β-内酰胺酶(青霉素酶、头孢菌素酶等)使β-内酰胺环裂开而失去活性。酶与药物牢固结合广谱青霉素和第二、三代头孢菌素可与β-内酰胺酶迅速牢固的结合使药物滞留于细胞膜外间隙中而不能到达靶点(PBPs)发生抗菌作用，此种耐药性又称“牵制机制”。PBPs的改变耐甲氧西林金葡球菌（MRSA）具多重耐药性就是由于PBPs改变的关系。胞壁和外膜通透性改变使药物的透入减少而耐药。自溶酶缺少天然青霉素青霉素长效青霉素普鲁卡因青霉素、苄星青霉素半合成青霉素青霉素Ⅴ耐酸青霉素苯唑西林氯唑西林广谱青霉素氨苄西林羧苄西林耐酶青霉素阿莫西林青霉素（PenicillinG）又称苄青霉素、青霉素G，用其钾盐或钠盐遇酸、碱、热、氧化剂等迅速失效水溶液不稳定，应现配现用不耐酸，口服吸收少，内服易被胃酸和消化酶破坏肌注或皮下注射吸收快、分布广、半衰期短主要以原形从尿中排除，部分从乳中排泄抗菌作用抗菌作用强，低浓度抑菌，高浓度杀菌抗菌谱高度敏感：G+球菌、G+杆菌、G-球菌、放线菌、螺旋体等，常作首选药G+球菌链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、不产生β-内酰胺酶的金葡菌，但对肠球菌的作用较差。G+杆菌丹毒杆菌、炭疽杆菌、李氏杆菌、牛放线杆菌及G+厌氧杆菌如产气荚膜杆菌、破伤风梭菌、魏氏梭菌等均对青霉素G敏感G-菌脑膜炎球菌对青霉素亦敏感，耐药罕见螺旋体钩端螺旋体对青霉素G高度敏感。作用特点对G+菌作用强，对G-菌作用弱G+菌细胞壁主要是粘肽，占65~95%菌体胞浆内渗透压高，20~30个大气压对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作用弱对细菌有高度选择性作用，对宿主几乎无毒，因哺乳动物细胞物细胞壁临床应用敏感G+球菌所致马腺疫、链球菌病、葡萄球菌病、乳腺炎、子宫炎、肺炎、脑膜炎、化脓性腹膜炎、创伤感染G+阳性杆菌所致炭疽、猪丹毒、放线菌病、气肿疽、肾盂肾炎、膀胱炎等尿路感染钩端螺旋体病感染的首选治疗药与抗毒素合用治疗破伤风大量内服治疗鸡球虫病并发肠道梭菌感染不良反应过敏反应马、骡、牛、猪、犬有报道，但症状较轻休克时，静注或肌注肾上腺素，必要时用糖皮质激素和抗组胺药，增强或稳定疗效局部刺激钠盐较钾盐轻长效青霉素普鲁卡因青霉素肌注吸收缓慢，维持时间长用于非急性、轻度感染或维持治疗苄星青霉素吸收慢、血药浓度低、维持时间长主要用于预防或需长期用药的患畜，如长途运输预防呼吸道感染、肺炎青霉素Ⅴ（penicillinⅤ）抗菌谱、抗菌作用、应用与青霉素相似抗菌活性较青霉素弱耐酸，不耐β-内酰胺酶一般不用于敏感菌的严重感染苯唑西林（Oxacillin）作用特点耐酸可口服耐酶对耐青霉素的金葡菌有效对敏感菌的杀菌作用不如青霉素应用对青霉素耐药的金葡菌感染，如败血症、肺炎、乳腺炎、烧伤创面感染等氯唑西林（Cloxacillin）作用特点耐酸但生物利用度低耐酶对青霉素耐药的金葡菌杀菌作用很强应用治疗骨、皮肤、软组织葡萄球菌感染。氨苄西林（Ampicillin）作用特点广谱、耐酸、不耐酶对大多数G+的作用不及青霉素对G-作用较强，与氯霉素、四环素相似或略强，但不及氨基苷类和多粘菌素对耐药金葡菌、绿脓杆菌无效应用敏感菌所致肺部、尿路感染,G-杆菌所致感染阿莫西林（Amoxicillin）又名羟氨苄青霉素作用特点耐酸性较氨苄西林强对肠球菌属和沙门氏菌的作用强于氨苄西林细菌对本品和氨苄有完全交叉耐药性应用同氨苄西林羧苄西林（Carbenicillin）作用特点广谱尤其对绿脓杆菌、变形杆菌、大肠杆菌作用较强不耐酶，对耐青霉素的金葡菌无效内服吸收少，半衰期短，不宜全身治疗应用绿脓杆菌所致全身感染和尿道感染与氨基糖苷类配合有增强作用（二）头孢菌素类头孢菌素类（Cefalospoeins）的天然品为头孢菌素C，毒性大，不用于临床以头孢菌素C为原料，将主核7-氨基头孢烷酸（7-ACA）的侧链进行修饰，合成一系列半合成头孢菌素分类第一代头孢噻吩、头孢氨苄、头孢唑啉、头孢羟氨苄第二代头孢孟多、头孢西丁、头孢克洛、头包呋辛第三代头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、头孢噻呋第四代头孢吡肟作用特点抗菌谱广杀菌力强毒性低，过敏反应较少对胃酸及β-内酰胺酶较青霉素稳定与青霉素类之间无交叉耐药性部分头孢菌素可被细菌产生的头孢菌素酶所灭活抗菌谱对G+作用强，包括耐青霉素的金葡菌对部分G-菌有效大肠杆菌、沙门氏菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、绿脓杆菌对螺旋体有效对结核杆菌、真菌、霉形体、病毒、原虫无效药理作用第一代头孢菌素如头孢唑啉对青霉素酶稳定，但能被G-杆菌产生的β-内酰胺酶灭活对肾脏有一定毒性，特别与氨基苷类或强效利尿药合用时，毒性增强对G+菌作用较强，主要用于耐青霉素金葡菌、敏感G+菌和少数G-杆菌感染，如大肠杆菌、肺炎杆菌、沙门氏菌、痢疾杆菌第二代头孢菌素对β-内酰胺酶稳定对大部分G-杆菌抗菌作用较强对G+菌的抗菌活性与第一代相仿或稍逊对某些肠杆菌科菌作用差，对绿脓杆菌无效，部分对厌氧菌高效肾毒性较第一代弱常用以治疗大肠杆菌、克雷伯菌、肠杆菌等敏感菌所致的肺炎、胆道感染和其他组织器官感染。第三代头孢菌素对多种β-内酰胺酶有较高的稳定性，对G+菌的抗菌活性不及第一、二代；对G-菌作用强于第二代，对肠杆菌属、绿脓杆菌、厌氧菌如脆弱拟杆菌作用很强，对流感杆菌、淋球菌的抗菌活性良好；血浆半衰期长，体内分布广，组织穿透力强，有一定量渗入发炎脑脊液；基本无肾毒性。主要用于多种G+、G-菌所致的尿路感染及危及生命的败血症、脑膜炎、骨髓炎、肺炎等，头孢他啶是目前临床用于抗绿脓杆菌最强的抗生素。第四代头孢菌素抗菌谱更广具有第三代对G-菌有较强作用对β-内酰胺酶高度稳定血浆半衰期较长无肾毒性不良反应过敏反应皮疹与青霉素偶有交叉