-重症血液净化技术

体外血液净化技术与危重症治疗刘文虎北京友谊医院肾内科首都医科大学肾病学系北京市血液净化质量控制与改进中心危重症的核心问题之一脓毒症：其中关键问题AKI体外血液净化的核心机制与作用体外血液净化的方式：间歇式还是连续式治疗剂量的选择高容量血液滤过高截留膜的应用血液灌流技术偶连式血液滤过与吸附技术细胞因子吸附技术肾脏支持系统体外免疫支持系统白细胞抑制系统危重症的核心问题之一脓毒症：其中关键问题AKI体外血液净化的核心机制与作用体外血液净化的方式：间歇式还是连续式治疗剂量的选择高容量血液滤过高截留膜的应用血液灌流技术偶连式血液滤过与吸附技术细胞因子吸附技术肾脏支持系统体外免疫支持系统白细胞抑制系统临床危急重症中脓毒症、脓毒症性休克最为棘手、最常见、预后最差；脓毒症的主要特点：感染：有效抗生素；系统性炎症综合征：缺乏满意手段同；其中发生的免疫功能异常更是多器官功能衰竭的关键环节，目前依然没有肯定有效的治疗手段与措施脓毒症的病理生理核心急性肾损伤（AKI）：脓毒症中最常见；死亡的独立预后因素；增加患者的住院费用、临床病理生理的复杂性；ＡＫＩ是脓毒症的核心并发症AKI时患者血清肌酐水平与死亡率之间的关系ＡＫＩ是脓毒症的核心并发症血清肌酐水平越高、死亡风险率也越高ＡＫＩ是脓毒症的核心并发症血清肌酐水平与患者的死亡率关系绿色：未校正；兰色：年龄与性别校正后；灰色：多因素校正后；血清肌酐水平升高幅度越高医疗相关费用也就越高ＡＫＩ是脓毒症的核心并发症危重症的核心问题之一脓毒症：其中关键问题AKI体外血液净化的核心机制与作用体外血液净化的方式：间歇式还是连续式治疗剂量的选择高容量血液滤过高截留膜的应用血液灌流技术偶连式血液滤过与吸附技术细胞因子吸附技术肾脏支持系统体外免疫支持系统白细胞抑制系统研究提示：体外替代净化与支持技术，改善重症患者内环境紊乱（包括生理、代谢性）；调节免疫功能；改善炎症综合征状态；进而达到改善脓毒症患者的临床转归。血液净化技术的主要作用血液净化技术治疗脓毒症的理论基础炎症因子风暴感染器官衰竭炎症脓毒症是一个致炎、抗炎细胞因子体系失平衡的结果。致炎性细胞因子的过度产生与释放而出现系统性炎症反应；抗炎性细胞因子过度产生则会导致免疫麻痹状态（immunoparalysis），或免疫旷置（immunesuspension)，更易导致死亡。血液净化技术治疗脓毒症的理论基础动物模型注射LPS后可破坏毛细血管的完整性、干扰心血管系统功能，诱生多种细胞因子、以及活化凝血纤溶系统注射内毒素后动物血清中炎症性细胞因子IL-6、TNF－a水平变化血液净化技术治疗脓毒症的理论基础注射内毒素后动物体内凝血系统活化（F1+2片段水平、TAT（凝血酶－抗凝血酶复合物）复合物水平的变化）血液净化技术治疗脓毒症的理论基础注射内毒素后动物血管内皮损作（vWF因子、PAP（纤溶酶－抗纤溶酶复合物）复合物水平的变化）血液净化技术治疗脓毒症的理论基础机体发生炎症反应过程中产生一系列的炎性细胞因子，同时也会产生一系列相应的抗炎因子，这两种因子的失平衡现象，导致了脓毒症患者免疫系统的紊乱或无反应（免疫麻痹），进而危胁生命。血液净化技术治疗脓毒症的理论基础炎症介质血液循环靶器损害血液循环是炎症与靶器官之间的桥梁血液净化可清除失平衡物质，稳定内环境不仅替代肾脏而且可多脏器支持（MOST）血液净化技术治疗脓毒症的理论基础控制体液平衡，使心脏前、后负荷达到最佳化而进行心脏支持治疗；清除肺间质中多余的液体，改善肺脏的氧合功能，达到支持肺功能的目的；清除尿毒症毒素、纠正代谢性酸中毒等手段，可以缓解脓毒症性脑病；纠正渗透压波动、血流动力学不稳定对脑灌注压力的冲击或损害；清除尿毒症毒素、逆转脓毒症性免疫麻痹、改善骨髓功能，如红细胞生成过程；在肝衰，MARS、prometheus系统可清除白蛋白结合毒素如胆红素，达到肝脏支持作用；强大的体外温度调节器，用于高热或低温患者，通过延长管路、改变透析液或置换液的温度。体外血液净化技术可以支持多个衰竭的器官：危重症的核心问题之一脓毒症：其中关键问题AKI体外血液净化的核心机制与作用体外血液净化的方式：间歇式还是连续式治疗剂量的选择高容量血液滤过高截留膜的应用血液灌流技术偶连式血液滤过与吸附技术细胞因子吸附技术肾脏支持系统体外免疫支持系统白细胞抑制系统间歇式、或连续式血液净化技术重症AKI是选择间歇式、或连续式肾脏替代一直是争议的焦点。常规间歇式：小分子溶质清除率好，对多种炎性因子清除率低、或缺乏持续清除作用，短时透析对良好控制体液状态不太有利。连续肾脏替代：适合脓毒症时存在的血流动力学不稳定，对包括炎症介质在内的中大分子清除率高。上述假设到目前为止，仍没有良好的随机对。现行脓毒症生存率研究工作指南(thecurrentsurvivingsepsiscampaignguidelines)也没有强调连续性有多大的优势，而提示两者是等效的。荟萃分析显示：CRRT与IRRT之间的总体死亡率无统计学区别；反而是患者的脓毒症休克、严重程度、膜生物相容性、营养状态，影响了患者的死亡率；间歇式、或连续式血液净化技术6个研究提示，在各自研究中的死亡率、累积死亡率的风险性方面，似乎有利于CRRT。只有最下面一个是随机对照性研究。间歇式、或连续式血液净化技术一个随机对照性研究中发现如下结果,并未显出连续性肾脏替代治疗在生存率方面优于间歇式肾脏替代治疗模式间歇式、或连续式血液净化技术根据疾病严重程度评分进行分层后，发现CRRT死亡率并没有低于IRRT组间歇式、或连续式血液净化技术预测患者死亡率因素是重症评分、衰竭器官数、肝功能衰竭间歇式、或连续式血液净化技术确实CRRT组患者的血清肌酐、尿素氮水平低于IRRT组间歇式、或连续式血液净化技术另一个随机对照性研究提示，几乎所有合并有急性肾衰的多脏衰患者均可以安全接受间歇式肾脏替代治疗间歇式、或连续式血液净化技术两种不同模式的处方或参数间歇式、或连续式血液净化技术两组的不同时间点上的预后情况死亡率、替代治疗时间、住院时间、ICU住院时间方面均无差别间歇式、或连续式血液净化技术两组生存曲线完全一致间歇式、或连续式血液净化技术治疗相关并发症并无明显差别间歇式、或连续式血液净化技术危重症的核心问题之一脓毒症：其中关键问题AKI体外血液净化的核心机制与作用体外血液净化的方式：间歇式还是连续式治疗剂量的选择高容量血液滤过高截留膜的应用血液灌流技术偶连式血液滤过与吸附技术细胞因子吸附技术肾脏支持系统体外免疫支持系统白细胞抑制系统大剂量或强化模式肾脏替代治疗大剂量肾脏替代治疗可提供更加充分的毒素清除率、减轻由于感染导致的SIRS。此概念主要源于Ronco的单中心RCT研究，429名重症伴有AKI患者。研究发现，高容量CVVH（35ml/kg/h）似乎可改善患者的生存预后，特别是在脓毒症亚组患者中。最近3个RCT、2个系统性综述研究强调了这一概念。2005年以前的研究似乎更多支持强化方案、之后未见到明显的优势大剂量或强化模式肾脏替代治疗在强化方案收益组中，似乎只有体重是真正影响预后的因素标准方案为35ml/kg/h，强化方案为45ml/kg/h：未能充分显示强化治疗对于肾功能恢复的收益大剂量或强化模式肾脏替代治疗进行患者体重权重以后，未发现强化治疗在死亡风险方面有优势（源于ATN与RENAL研究结果）大剂量或强化模式肾脏替代治疗另一随机对照性研究也没有发现强化透析治疗的收益大剂量或强化模式肾脏替代治疗强化组患者的死亡概率并没有下降大剂量或强化模式肾脏替代治疗一级、二级终点事件也没有统计学区别大剂量或强化模式肾脏替代治疗替代相关并发症基本相当，除了低血压、低磷血症、低钾血症大剂量或强化模式肾脏替代治疗目前的研究结果并未证实大剂量肾脏替代治疗对于脓毒症患者具有更大的收益（CRRT35-40ml/kg/h、IRRT6次/周）。很可能是大剂量组的剂量仍然不够大，所以没有看到真正的收益。虽没有看到大剂量组进一步改善患者预后，这并不能排除强化肾脏替代治疗的重要性。至少在目前，对于脓毒症患者的替代剂量推荐不应该20ml/kg/h或kt/v1.2、每周3次大剂量或强化模式肾脏替代治疗危重症的核心问题之一脓毒症：其中关键问题AKI体外血液净化的核心机制与作用体外血液净化的方式：间歇式还是连续式治疗剂量的选择高容量血液滤过高截留膜的应用血液灌流技术偶连式血液滤过与吸附技术细胞因子吸附技术肾脏支持系统体外免疫支持系统白细胞抑制系统高容量血液滤过急诊透析质量改进工作组定义高容量血液滤过为：流出液大于等于45ml/kg/h，维持治疗达到24小时以上；或间歇式超高剂量（85－100ml/kg/h）维持6－8小时，其后续以标准剂量（20ml/kg/h)再进行其余16－18小时。两种方式的治疗时间均为连续24小时，只是24小时内的不同时间段的剂量分配不相同而已采用高容量血液滤过的理由有3种：第一、“峰浓度学说”：Ronco认为降低促炎、抗炎介质导致的双相性细胞因子风暴，很可能会降低靶器官的损害。然而也有学者研究后发现，在脓毒症患者进行高容量血滤确实可以改善患者的生存预后，但并没有发现血液中炎症介质水平的下降。第二、“阈值免疫调节学说：Honore认为清除血液中炎症介质后，诱导组织、间质中炎症介质转移至血液中并清除，改善临床，但血液水平并不一定下降，这是腔室间转移的原因。第三、“介质转运学说”：Dicarlo认为高容量血滤可清除溶质成份，增加间质、组织、血液腔室之间淋巴转运，淋巴转运能力增加20－40倍，特别利于组织中介质的清除。研究提示，高容量血滤可以降低anaphalytoxin（也称为C4a)与凋亡介质浓度水平。就肾脏终点而言，1个研究中证实了高容量血滤明显增加了患者的尿量。多数研究发现，高容量血滤可以减少重症脓毒症患者或脓毒症性休克患者血管升压药物的剂量。高容量血液滤过丢失维生素、微营养物质、部分药物。此时，抗生素剂量的调整、浓度的监测对于避免剂量不足是十分重要，然而目前并没有这方面基于循证医学证据的资料来指导抗生素剂量。高容量血滤对于小分子溶质清除率高，有研究发现治疗中会出现低钾血症、低磷血症，因此应加强电解质的监测。加强感染监测，因高容量血滤可降低感染而性体温升高现象。高容量血滤的可能副作用：危重症的核心问题之一脓毒症：其中关键问题AKI体外血液净化的核心机制与作用体外血液净化的方式：间歇式还是连续式治疗剂量的选择高容量血液滤过高截留膜的应用血液灌流技术偶连式血液滤过与吸附技术细胞因子吸附技术肾脏支持系统体外免疫支持系统白细胞抑制系统高截留膜常规市销血滤膜的分子截留较低，不能有效清除细胞因子。高截留膜的分子孔径加大：最高可达10nm，厚度约50μm，内径达215μm。这些技术的特点在理论上增加膜对于大分子的通透性，截留值最高可达到100kDa一项30名患者接受高截留膜或标准膜研究中，中位CRRT剂量为31ml/min。与传统膜相比：高截留膜治疗降低了患者去甲肾上腺素的剂量；细胞因子IL-1与IL-1ra的清除率更佳。另一项10名脓毒症伴AKI接受HCOM-IHD的患者，与高通量IHD相比：血浆中细胞因子IL-6、IL-8、IL-10的清除率明显增强。高截留膜24名脓毒症患者随机接受HCOM－CVVH），或HCOM-CVVHD，结果：两种方式对于细胞因子IL-6的清除率相当；IL-1ra的清除率，CVVH明显优于CVVHD；两组提高置换液剂量或透析液流量均可以提高细胞因子IL-6、IL-1ra的清除率。并非所有细胞因子均能被HCOM-RRT清除，如TNF－α、IL-18的清除率很低，而且增加透析液流量也不能有效增加清除率，原因不明（超滤率分别为1L/h，或2.5L/h）高截留膜只有高通透性膜血滤可以改善患者淋巴细胞的自然增殖能力高截留膜对脓毒症患者的免疫功能调节作用高截留膜只有高通透性膜血滤后可以恢复患者T细胞的增殖能力高截留膜对脓毒症患者的免疫功能调节作用高截留膜在脓毒症性休克患者的高通透性膜血滤液对外周血单个核细胞增殖能力抑制作用明显高于常规